Stickstoff-Lost-Derivate

Die Stoffgruppe der Stickstoff-Loste umfasst eine Reihe chlorierter organischer stickstoffhaltiger Verbindungen bei denen 2 oder 3 H-Atome des Ammoniaks durch β-Chlorethylreste ersetzt sind. N-Lostderivate (Lost ist eine Abkürzung der Namens der Entwickler Lommel und Steinkopf) sind

Die Stickstoff-Lost-Derivate leiten sich chemisch vom Bis(β-chlorethyl)-sulfid (Lost) ab und sind durch Nachbargruppenbeteiligung des N-Atoms stark alkylierend wirkende Verbindungen. Somit werden sie zu den alkylierenden (Alkylanzien) Zytostatika gezählt.

Zu den Stickstoff-Lost-Verbindungen gehören:

• Cyclophosphamid
• Trofosfamid
• Ifosfamid
• Chlorambucil
• Melphalan

Das reagierende elektrophile Zentrum ist das C-Atom, an das ein Cl-Atom gebunden ist. Die Reaktivität des Moleküls hängt von der Basizität des N-Atoms ab. Stickstoff-Lost-Derivate mit aromatisch substituiertem und damit schwächer basischem N-Atom, z. B. Chlorambucil, werden als direkte Alkylanzien eingesetzt.

Vielfach werden auch Stickstoff-Lost-Derivate mit geringerer Reaktivität als Prodrugs eingesetzt, die als indirekte Alkylanzien wirken und bei denen erst im Rahmen des Biotransformationsgeschehens die reaktiven Verbindungen gebildet werden. Bekanntestes Beispiel für ein Stickstoff-Lost-Prodrug ist Cyclophosphamid, das erst in der Leber zu 4-Hydroxy-Cyclophosphamid metabolisiert wird. 4-Hydroxy-Cyclophosphamid gelangt dann über den Blutkreislauf in alle Organe und wird dort durch Abspaltung von Acrolein in das alkylierende Agens Phosphorsäureamid –Lost umgewandelt, das  aufgrund des Elektronendrucks des negativ geladenen O-Atoms stark alkylierend wirkt. Auf diese Weise verursacht die Substanz Intra- und Interstrang-Quervernetzungen der DNA und wirkt damit zytostatisch.

Lost ist v.a. aufgrund des Einsatzes einiger dieser Substanzen als chemische Waffen bekannt. Der häufig einfach als Lost oder Senfgas bezeichnete Schwefellost ist dabei der bekannteste Vertreter dieser Stoffgruppe.