Topoisomerase-Hemmer

Topoisomerase-I-Inhibitoren

• Topotecan
• Irinotecan

Topoisomerase-II-Inhibitoren (Podophyllotoxin-Derivate)

• Etoposid:Glykosid des Podophyllotoxins; wird aus der Wurzel von Podophyllum peltatum gewonnen
• Teniposid: Glykosid des Podophyllotoxins

Topoisomerase-Hemmer sind Arzneimittel aus der Gruppe der unselektiv zytotoxisch wirkenden Zytostatika, die selektiv die Enzyme Topoisomerase I (Hemmstoffe der Topoisomerase I)und Topoisomerase II (Hemmstoffe der Topoisomerase II)hemmen.  

Topoisomerasen sind eine Klasse von Zellkern-Enzymen, die an der Regulation der DNA-Supercoiling beteiligt sind. Sie gehören zu den Isomerasen. Topisomerasen kontrollieren und erhalten die räumliche Anordnung (Topologie) der DNA-Doppelstränge im Verlauf der Replikation.

Topoisomerasen vom Typ I relaxieren die DNA, überführen eine superhelikale DNA in eine entspannte DNA,  indem Sie einen Strang der Duplex-DNA reversibel spalten. Dadurch wird die Voraussetzung für das Ablesen, also die Transkription der DNA geschaffen. Nach erfolgreicher DNA-Replikation wird die DNA-Lücke wieder geschlossen. Die Typ I Topisomerase spalten reversibel stets nur einen Strang der DNA. Topoisomerase-Hemmer I lassen die DNA-Spaltung zu, stabilisieren den Topoisomerase-DNA-Komplex und verhindern, dass das Enzym die Schnittstelle wiederum verschließt. Damit bleibt der DNA-Strangbruch entstehen, die Zelle wird in die Apoptose getrieben. Die Topoisomerase-Hemmer I entfaltet die stärkste antineoplastischen Aktivität in der S-Phase.   

Die Typ II  Topoisomerasen wirken ATP-abhängig. Sie sind in der Lage beide DNA-Stränge zu trennen. Im Falle von Etoposid einem halbsynthetischen glykosidischen Podophyllotoxin-Derivat verbindet sich das Glykosid mit der DNA und der Topoisomerase zu einem stabilen Komplex, der zwar die Spaltung des DNA-Doppelstranges zulässt, aber den Wiederverschluss der entstandenen DNA-Lücke verhindert. Das Enzym bleibt am freien Ende der DNA-gebunden. Die Transkription kommt zum Erliegen. Die Zelle gibt das Signal zu ihrem eigenen Zelltod (Apoptose), da die Arretierung der DNS-Relaxation nicht mehr aufgehoben werden kann.

Myelosuppression, Nausea, Erbrechen, Alopezie u. v.a. unter Irinotecan schwere Durchfälle.

Verschiedene Tumoren sind durch eine erhöhte Topisomerase-Aktivität gekennzeichnet, weshalb Topisomerase-Hemmstoffe als Zytostatika eine gewisse Tumorselektivität zeigen (z.B. bei Ovarialkarzinom, kleinzelligem Bronchialkarzinom, kolorektalem Karzinom u.a.). 

1. Lima CD et al. (1994) Three-dimensional structure of the 67K N-terminal fragment of E. coli DNA topoisomerase I. Nature 367:138-145.
2. Wang JC (1991). DNA topoisomerases: why so many? Journal of Biological Chemistry 266:6659-6662.
3. Yu L et al. (1995) Solution structure of the C-terminal single-stranded DNA-binding domain of E. coli topoisomerase I. Biochemistry 34:7622-7628.