Alkylanzien

Alkylierende Zytostatika oder Alkylanzien sind äußerst reaktionsfähige Substanzen, die kovalent an nukleophile Gruppen (z.B. Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Phosphat- und Sulfhydrylgruppen) der DNA-, der RNA oder von Proteinen binden und auf diese Alkylreste  (überwiegend Methyl- und Ethylgruppen) übertragen. Alkylanzien können in höheren Konzentrationen auch die kovalenten Bindungen innerhalb der DNA-Stränge aufbrechen.

Bifunktionelle Alkylanzien, d. h. solche, die mit zwei oder mehr funktionellen Gruppen versehen sind, können eine kovalente Verknüpfung von Basen der DNA innerhalb eines Stranges („intrastrand cross-link“) oder zwischen den Strängen („interstrand cross-link“) bewirken. Strangbrüche und Crosslinks stellen weitaus gravierendere Schädigungen der DNA, und damit der Zelle dar, als monofunktionelle Alkylierungen.

Die hohe Reaktivität dieser Verbindungen, die mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind, führte zur Entwicklung der Oxazaphosphorine Cyclophosphamid und Ifosfamid, die Transportformen eines „prodrug“ darstellen. Diese Verbindungen benötigen zur Entfaltung ihrer therapeutischen Aktivität die enzymatische Aktivierung durch Cytochrom-P-450-abhängige Monooxygenasen. Zu den bifunktionellen Alkylanzien zählen auch die Platinkomplexe und Mitomycine, deren Fähigkeit, „cross-links“ auszubilden, experimentell belegt ist.

Stickstoff-Lost-Derivate (Lost=Abkürzung der Namen der Entwickler Lommel und Steinkopf)

• Cyclophosphamid
• Ifosfamid
• Trofosfamid
• Chlorambucil
• Melphalan
• Estramustin
• Bendamustin  

Ethyelnimine

• Thiotepa (Tetraethylenpentamin)

Sulfon-Alkylester

• Busulfan

Nitrosoharnstoffe

• Carmustin (BCNU)
• Lomustin (CCNU)

Platinverbindungen

• Cisplatin
• Carboplatin
• Oxaliplatin

Hydrazine

• Dacarbazin
• Procarbazin
• Temozolomid

Die medikamentösen Wirkungen der Zytostatika beruhen somit auf einer Hemmung der DNA-Replikation. Alkylantien sind mutagen und karzinogen. Sie werden in der Toxikologie als Referenz für den Kanzerogenitätstest verwendet. Wenn auch Alkylanzien über Jahre hinweg weiter entwickelt wurden, so wird bei kritischer Betrachtung dennoch klar, daß die Spezifität dieser Therapeutika bisher nicht entscheidend verbessert werden konnte.

Alkylanzien werden bei Lymphomen, bei Leukämie, bei Brust- und Lungenkrebs sowie bei Sarkomen eingesetzt. Stickstoff-Lost wurde langzeitig (v.a. in den USA) in der externen Therapie von kutanen T-Zell-Lymphomen eingesetzt. Besondere Bedeutung haben sie in der Behandlung von malignen Hirntumoren (Gliobalstome).

Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehören Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Anämie und Immunsuppression. Die destruktive Wirkung auf die DNA beeinträchtigt v.a. schnell wachsende Zelllinien wie Schleimhaut-, Haarwurzel-, Keimdrüsenepithelien sowie Zellen des Knochenmark (myelotoxisch). Weiterhin können sie nephrotoxisch, ototoxisch und neurotoxisch wirken (zentrale und periphere Neuropathien).

1. Meyer U (2006) : Die Geschichte der Alkylanzien. Pharmazie in unserer Zeit 35: 104 - 109