Irinotecan

Irinotecan ist wie Topotecan ein halbsynthetisches Derivat des Campothecins, ein Alkaloid das aus Früchten, Blättern und dem Holz von Camptotheca acuminata gewonnen wird. Es findet Verwendung als Zytostatikum in der Chemotherapie. Irinotecan selbst ist ein Prodrug. Es wird v.a. in der Leber durch eine Carboxyesterase durch Abspaltung der Carbamatgruppe in die aktive und lipophilere aktive Form überführt. Irinotecan hemmt das Enzym Topoisomerase I (Topoisomerase-Hemmer).

Topoisomerasen vom Typ I relaxieren die DNA, überführen eine superhelikale DNA in eine entspannte DNA,  indem Sie einen Strang der Duplex-DNA reversibel spalten. Dadurch wird die Voraussetzung für das Ablesen, also die Transkription der DNA geschaffen. Nach erfolgreicher DNA-Replikation wird die DNA-Lücke wieder geschlossen. Die Typ I Topisomerase spalten reversibel stets nur einen Strang der DNA.

Topoisomerase-Hemmer I lassen die DNA-Spaltung zu, stabilisieren den Topoisomerase-DNA-Komplex und verhindern, dass das Enzym die Schnittstelle wiederum verschließt. Damit bleibt der DNA-Strangbruch entstehen, die Zelle wird in die Apoptose getrieben. Topotecan als Topoisomerase-Hemmer I entfaltet die stärkste antineoplastischen Aktivität in der S-Phase (Brogden RN et al. 1998).

Bemerkung:  Die Typ II  Topoisomerasen wirken ATP-abhängig. Sie sind in der Lage beide DNA-Stränge zu trennen.

Metastasierter Dickdarm-/Mastdarmkrebs​

Primärbehandlung (first line): Irinotecan wird zur first line-Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms in Kombination mit 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure eingesetzt.

Sekundärbehandlung (second line): Irinotecan wird zur second line-Therapie des metastasierten Kolonkarzinoms eingesetzt, welches auf eine primäre Behandlung mit 5-FU und Folinsäure nicht oder nur unzureichend angesprochen hat.

Experimentell Daten liegen vor:

• Bei Erwachsenen: Zervixkarzinom, Ösophaguskarzinom, Magenkarzinom, Lungenkarzinome, Mesotheliom, Pankreaskarzinom, Gallengangskarzinom.
• Bei Kindern und Jugendlichen für: Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, PNET, Wilms-Tumor sowie versch. Hirntumoren (Ependymom, Medulloblastom, malignes Gliom, Glioblastom, PNET).
• Kombination von Cetuximab plus Irinotecan beim metastasierten kolorektalen Karzinom (Horie Y et al. 2015).
• Kombination von Docetaxel and Irinotecan beim metastasierten Melanom (Tas F et al. 2003).
• Kombination von Irinotecan and Carboplatin beim fortgeschrittenen nicht- kleinzelligen Lungenkarzinom (Takeda K et al. 2002).

Irinotecan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl nicht bekannt ist, ob Irinotecan beim Menschen in die Muttermilch übergeht, sollte vor Therapiebeginn abgestillt werden.

Fertilität: Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität in reproduktionstoxikologischen Studien bei Ratten beobachtet. Jedoch wirkt Irinotecan ebenso wie andere zytotoxische Arzneimittel genotoxisch, Auswirkungen auf die Fertilität einschließlich der männlichen Fertilität können daher nicht ausgeschlossen werden.

1. Bailly C (2019) Irinotecan: 25 years of cancer treatment. Pharmacol Res 148:104398.
2. Brogden RN et al. (1998) Topotecan. A review of its potential in advanced ovarian cancer. Drugs, 56: 709-23
3. de Man FM et al. (2018)  Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet 57:1229-1254.
4. Europäische Arzneimittel-Agentur: http://www.ema.europa.eu/
5. Hahn RZ et al. (2019)  Pharmacokinetic and Pharmacogenetic Markers of Irinotecan Toxicity. Curr Med Chem 26:2085-2107.
6. Horie Y et al. (2015) Predictability of antitumor efficacy of cetuximab plus irinotecan based on skin rash severity according to observation period in patients with metastatic colorectal cancer following failure of fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin. Mol Clin Oncol 3:1029-1034.
7. Mohammad AS et al. (2018)  Liposomal Irinotecan Accumulates in Metastatic Lesions, Crosses the Blood-Tumor Barrier (BTB), and Prolongs Survival in an Experimental Model of Brain Metastases of Triple Negative Breast Cancer. Pharm Res 35:31.
8. Takeda K et al. (2002) Phase II study of irinotecan and carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 38:303-308.
9. Tas F et al. (2003) Combination chemotherapy with docetaxel and irinotecan in metastatic malignant melanoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 15:132-135.
10. Tsavaris N et al. (2003): Two different schedules of irinotecan (CPT-11) in patients with advanced colorectal carcinoma relapsing after a 5-fluorouracil and leucovorin combination. A randomized study. Cancer Chemother Pharmacol 52: 514–519.