Typ-1-Interferonopathien

Crow Y, 2011

Die Typ-1-Interferonopathien stellen eine Gruppe seltener, genetisch und phänotypisch heterogener Krankheitsbilder, die durch eine Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems hervorgerufen werden (Crow YJ 2011). Mit Ausnahme des multifaktoriellen SLE handelt sich hierbei um sehr seltene Erkrankungen.

Hinweis: Durch die Aufklärung der genetischen Ursachen seltener monogener Krankheitsbilder, die mit einer chronischen Typ-1-Interferon-Aktivierung einhergehen, konnten neue Krankheitsmechanismen identifiziert werden, die mit Autoinflammation und Autoimmunität in Verbindung gebracht werden können.

So wurde die zentrale Bedeutung der Typ-I-Interferone bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen zuerst beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) offensichtlich (Vallin H et al. 1999). SLE-Patienten weisen eine starke, Toll-like-Rezeptor-vermittelte Interferon-Signatur (Hochregulation Interferon-stimulierter Gene) im Blut auf  (Baechler EC et al. 2003).

Wesentliche Typ-I-Interferon-Produzenten sind plasmazytoide dendritische Zellen, die bei Patienten mit SLE besonders aktiviert sind (Vallin H et al. 1999;  Lande R et al. 2007).

Die nachfolgend aufgeführten monogenen und polygenen Krankheitsbilder werden unter der Bezeichnung Typ-1-Interferonopathien zusammengefasst (s.a.unter Immundefekte/autoiflammatorische Erkrankungen/Crow Y, 2011): 

• Aicardi-Goutières-Syndrom: Mutationen in den Genen: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B , RNASEH2C, SAMHD1, ADAR1, IFIH1 (autosomal-rezessive Vererbung)
• Retinale Vaskulopathie mit zerebraler Leukodystrophie: Mutation im  TREX1-Gen (autosomal-dominante Vererbung)
• Familiärer Chilblain-Lupus:  Mutationen in den Genen TREX1, SAMHD1 (autosomal-dominante Vererbung)
• STING-assozierte Vaskulopathie: Mutation im STING-Gen ( autosomal-dominante Vererbung)
• Systemischer Lupus erythematodes: Mutationen in den Genen TREX1, RNASEH2A–C, DNASE1, DNASE1L3, IFIH1 (multifaktorielle Vererbung)
• Spondyloenchondrodysplasie: Mutation im ACP5-Gen (autosomal-rezessive Vererbung)
• Singleton-Merten-Syndrom: Mutation in den Genen IFIH1 und RIGI (autosomal-dominante Vererbung)
• MSMD durch kompletten ISG15-Defekt: Mutation im ISG15-Gen (autosomal-rezessive Vererbung)
• CANDLE-Syndrom: Mutation im PSMB8-Gen (Vererbung autosomal-rezessiv)
• Pseudo-TORCH-Syndrom3: Mutation im STAT2-Gen

Pathogenetisch liegen den Typ-1-Interferonopathien Störungen im Metabolismus und in der immunologischen Erkennung von intrazellulären Nukleinsäuren zugrunde. Die Dysregulation der Typ-1-Interferon(IFN)-Achse führt zu einer konstitutiven Typ-1-Interferon-Aktivierung die zu folgenden molekularen Konsequenzen führen kann:

• gestörte negative Regulation von Typ-1-IFN-Signalwege.
• erhöhte oder veränderte Sensitivität von Nukleinsäure-Sensoren
• Liganden-unabhängige Aktivierung von Komponenten nachgeschalteter Signalkaskaden
• unphysiologische Akkumulation oder chemische Modifikation von endogenen Nukleinsäuren

Die Typ-1-Interferone (IFN-α und IFN-β) fungieren als wesentliche Effektorzytokine der Immunantwort auf pathogene Keime. Die Produktion von Typ-1-Interferonen (Typ-1-IFN) wird durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems induziert, die pathogene Gefahrensignale detektieren. Die Aktivierung der Typ-1-IFN-Signalkaskade resultiert in der transkriptionellen Induktion von hunderten durch IFN-stimulierte Gene, deren Zusammenspiel den Wirtsorganismus in einen antiviralen Zustand versetzt, mit dem Ziel, infizierte Zellen zu eliminieren und die Verbreitung einer Infektion zu limitieren. Eine unkontrollierte Aktivierung von Typ-1-IFN kann negative Folgen für den Wirtsorganismus haben, da diese inadäquate Entzündungsprozesse sowie den Verlust der immunologischen Toleranz begünstigt.

Unser derzeitiges Verständnis der molekularen Pathogenese der Typ-1-Interferonopathien weist darauf hin, dass eine immunmodulatorische Intervention, die der inadäquaten Typ-1-IFN-Aktvierung entgegenwirkt, therapeutisch wirksam sein könnte (s.u. den einzelnen Krankheitsbildern)

1. Aicardi J et al. (1984) A progressive familial encephalopathy in infancy with calcifications of the basal ganglia and chronic cerebrospinal fluid lymphocytosis. Ann Neurol 15:49–54
2. Atianand MK et al. (2013) Molecular basis of DNA recognition in the immune system. J Immunol 190:1911–1918
3. Baechler EC et al. (2003) Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A 100:2610–2615
4. Crow YJ (2011) Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity. Ann N Y Acad Sci 1238:91–98
5. Crow YJ et al. (2015) Aicardi-Goutieres syndrome and the type I interferonopathies. Nat Rev Immunol 15:429–440
6. Günther C et al. (2016) Typ-I-Interferonopathien. Z Rheumatol 75: 134–140
7. Iwasaki A et al. (2010) Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science 327:291–295
8. Lande R et al. (2007) Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature 449:564–569
9. Lee-Kirsch MA et al. (2013) Aicardi-Goutieres syndrome: a model disease for systemic autoimmunity. Clin Exp Immunol 175:17–24
10. Ronnblom LE et al. (1991) Autoimmunity after alpha-interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann Intern Med 115:178–183
11. Vallin H et al. (1999) Patients with systemic lupus erythematosus (SLE) have a circulating inducer of interferon-alpha (IFN-alpha) production acting on leucocytes resembling immature dendritic cells. Clin Exp Immunol 115:196–202
12. Yang YG, Lindahl T, Barnes DE (2007) Trex1 exonuclease degrades ssDNA to prevent chronic checkpoint activation and autoimmune disease. Cell 131:873–886