RIGI-Gen

Das RIGI-Gen  (RIGI steht für. RNA Sensor RIG-I; RIG ist das Akronym für: Retinoic Acid-Inducible Gene I Protein) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 9p21.1 lokalisiert ist. Der natürliche Ligand von RIG-I wurde erst 2006 identifiziert. Erkannt werden einzel- und doppelsträngige Ribonukleinsäuren mit einem Triphosphat am 5'-Ende. Diese Triphosphat-RNA wird von viralen Polymerasen, sowie der zellulären RNA-Polymerase III erzeugt. RIG-I wird durch Interferon-α, -β, -γ und bakterielle Lipopolysaccharide aktiviert.

Das RIGI-Gen kodiert für einen zu den Helikasen gehörenden intrazellulären Rezeptor des angeborenen Immunsystems, der zytoplasmatische virale Nukleinsäuren erkennt und eine nachgeschaltete Signalkaskade aktiviert, die zur Produktion von Typ-I-Interferonen und pro-inflammatorischen Zytokinen führt (Yoneyama M et al. 2004; Villamayor L et al. 2023). Das kodierte Protein, eine RNA-Helikase, enthält „DEAD-Box-Proteinmotive“ und eine „Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD)“. Es ist an der Erkennung viraler doppelsträngiger (ds) RNA und an der Regulierung der antiviralen angeborenen Immunantwort beteiligt.

RIGI bildet einen Ribonukleoprotein-Komplex mit viralen RNAs, an dem es homooligomerisiert und Filamente bildet (Sumpter R Jr et al. 2005). Die Homooligomerisierung ermöglicht die Rekrutierung von RNF135, einer E3-Ubiquitin-Protein-Ligase, die die RIG-I-vermittelte antivirale Signalgebung in einer von der RNA-Länge abhängigen Weise durch Ubiquitinierungs-abhängige und -unabhängige Mechanismen aktiviert und verstärkt. Bei Aktivierung assoziiert es mit dem antiviralen Mitochondrien-Signalprotein (MAVS/IPS1), das die IKK-verwandten Kinasen TBK1 und IKBKE aktiviert, die wiederum die Interferon-regulierenden Faktoren IRF3 und IRF7 phosphorylieren und so die Transkription antiviraler immunologischer Gene einschließlich der Interferone IFN-alpha und IFN-beta aktivieren (Cadena C et al. 2019).

Zu den Liganden gehören 5'-triphosphorylierte ssRNAs und dsRNAs, aber auch kurze dsRNAs (<1 kb Länge). Das Rezeptorprotein erkennt sowohl Positiv- als auch Negativstrang-RNA-Viren, darunter Mitglieder der Familien Paramyxoviridae: Humanes Respiratorisches Synzytialvirus und Masernvirus (MeV), Rhabdoviridae: Vesikuläres Stomatitis-Virus (VSV), Orthomyxoviridae: Influenza-A- und -B-Virus, Flaviviridae: Japanisches Enzephalitis-Virus (JEV), Hepatitis-C-Virus (HCV), Dengue-Virus (DENV) und West-Nil-Virus (WNV). Er weist auch Rotaviren und Reoviren nach (Kato H et al. 2011).

Weiterhin erkennt und bindet der Rezeptor an SARS-CoV-2-RNAs, die durch m6A-RNA-Modifikationen gehemmt werden. Er ist auch an der antiviralen Signalübertragung als Reaktion auf Viren mit einem dsDNA-Genom wie dem Epstein-Barr-Virus (EBV) beteiligt (Chiu YH et al. 2009). RIGI erkennt dsRNA, die von der RNA-Polymerase III aus fremder dsDNA produziert wird, wie z. B. vom Epstein-Barr-Virus kodierte RNAs. Spielt möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Produktion und Differenzierung von Granulozyten, bei der bakteriellen Phagozytose und bei der Regulierung der Zellmigration.

Mutationen in diesem Gen werden mit dem Singleton-Merten-Syndrom in Verbindung gebracht, das zu den Typ-1-Interferonopathien gezählt wird.

1. Cadena C et al. (2019) Ubiquitin-Dependent and -Independent Roles of E3 Ligase RIPLET in Innate Immunity. Cell 177:1187-1200.e16.
2. Chiu YH et al. (2009) RNA polymerase III detects cytosolic DNA and induces type I interferons through the RIG-I pathway. Cell 138:576-591.
3. Kato H et al. (2011) RIG-I-like receptors: cytoplasmic sensors for non-self RNA. Immunol Rev 243:91-98.
4. Sumpter R Jr et al. (2005) Regulating intracellular antiviral defense and permissiveness to hepatitis C virus RNA replication through a cellular RNA helicase, RIG-I. J Virol 79:2689-2699.
5. Villamayor L et al. (2023) Interferon alpha inducible protein 6 is a negative regulator of innate immune responses by modulating RIG-I activation. Front Immunol14:1105309.
6. Yoneyama M et al. (2004) The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses. Nat Immunol 5:730-737.