Singleton-Merten-Syndrom I und II

Das Singleton-Merten-Syndrom (SMS) ist eine seltene, autosomal-dominante, mehrere Systeme betreffende angeborene Immunstörung, die durch frühe und schwere Aorten- und Herzklappenverkalkung, Zahn- und Skelettanomalien, Psoriasis, Glaukom und andere unterschiedliche klinische Befunde gekennzeichnet ist. Das SMS gehört zu den Typ-1-Interferonopathien.

Die Typ-1-Interferonopathien stellen eine Gruppe seltener, genetisch und phänotypisch heterogener Krankheitsbilder, die durch eine Fehlfunktion des angeborenen Immunsystems hervorgerufen werden (Crow YJ 2011). Mit Ausnahme des multifaktoriellen SLE handelt sich hierbei um sehr seltene Erkrankungen. Pathogenetisch liegen den Typ-1-Interferonopathien Störungen im Metabolismus und in der immunologischen Erkennung von intrazellulären Nukleinsäuren zugrunde.

Das Singleton-Merten Syndrom 1 wird durch heterozygote aktivierende Mutationen im IFIH1-Gen kodiert für den Mustererkennungsrezeptor MDA5, der virale dsRNA erkennt und die antivirale Typ-I-Interferon (IFN)-Signalübertragung aktiviert. Beim Singleton-Merten Syndrom 1 führen IFIH1-Mutationen zu einem Funktionsgewinn, der eine Überaktivierung der Typ-I-Interferon (IFN)-Signalübertragung bewirkt und zu einer Autoinflammation führt (Rutsch F et al. 2015; Jang MA et al. 2015). 

Das Singleton-Merten Syndrom 2 wird durch Mutationen im RIGI-Gen hervorgerufen. Das RIGI-Gen (RIGI steht für RNA Sensor RIG-I; RIG ist das Akronym für: Retinoic Acid-Inducible Gene I Protein) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 9p21.1 lokalisiert ist. 

Klinisch ist das Syndrom durch eine progressive Verkalkung großer Gefäße, Parodontitis mit Wurzelresorption und Osteoporose charakterisiert.

Kutane Beteiligungen werden als lokalisierte oder generalisierte Psoriasis definiert und sind bei der Mehrheit der Patienten vorhanden.

Zusätzlich können Glaukom sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit auftreten

Die JAK-Inhibition stellt eine wertvolle therapeutische Option für Patienten mit SGMRT1 dar (Broser P et al. 2022). 

Broser P et al. (2022) berichteten über den Fall eines neunjährigen Kindes, das sich zunächst mit einer langsam fortschreitenden Verschlechterung der grobmotorischen Entwicklung und Muskelschwäche vorstellte. Im Alter von fünf Jahren entwickelte er Osteoporose, Akro-Osteolyse, Alveolarknochenverlust und schwere Psoriasis. Die Sequenzierung des gesamten Exoms ergab eine pathogene de novo IFIH1-Mutation und bestätigte die Diagnose SGMRT1. Im Einklang mit einer konstitutiven Typ-I-Interferon-Aktivierung wiesen die Blutzellen des Patienten eine starke IFN-Signatur auf, die sich in einer deutlichen Hochregulierung von IFN-stimulierten Genen zeigte. Die Patientin wurde mit dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib behandelt, der die Signalübertragung am IFN-α/β-Rezeptor hemmt. Innerhalb weniger Tage nach der Behandlung bildeten sich die psoriatischen Hautläsionen vollständig zurück und die IFN-Signatur normalisierte sich. Die therapeutische Wirksamkeit war anhaltend, und im Verlauf verbesserten sich auch Muskelschwäche, Osteopenie und Wachstum.

1. Broser P et al. (2022) Precision treatment of Singleton Merten syndrome with ruxolitinib: a case report. Pediatr Rheumatol Online J 20:24.

2. Rutsch F et al. (2015) A specific IFIH1 gain-of-function mutation causes Singleton-Merten syndrome. Am J Hum Genet 96:275–282
3. Jang MA et al. (2015) Mutations in DDX58, which encodes RIG-I, cause atypical Singleton-Merten syndrome. Am J Hum Genet 96:266–274

4. Lu C et al. (2017) RIG-I-Like Receptor Signaling in Singleton-Merten Syndrome. Front Genet 8:118.

5. Sumpter R Jr et al. (2005) Regulating intracellular antiviral defense and permissiveness to hepatitis C virus RNA replication through a cellular RNA helicase, RIG-I. J Virol 79:2689-2699.

6. Villamayor L et al. (2023) Interferon alpha inducible protein 6 is a negative regulator of innate immune responses by modulating RIG-I activation. Front Immunol14:1105309.

7. Yoneyama M et al. (2004) The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses. Nat Immunol 5:730-737.