Toll-like-Rezeptoren

Christiane Nüsslein-Volhard, 1985 

Namensgebend für diese Pathogenerkennungsrezeptoren PAMPs) wurde das Genprodukt "Toll" das primär bei der Fruchtfliege beschrieben wurde. Der entscheidende hinweis auf die Funktion des Toll-Proteins war die Beobachtug, dass Fruchfligen ohne "Toll" den Pilz Aspergillus fumigatus nicht abwehren können. Menschen verfügen (wie andere Säugetiere ebenfalls) Toll-ähnliche (Toll-like) Rezeptoren, die durch die Bindunng von PAMPs aktiviert  werden können.     

Evolutionär betrachtet sind TLRs (TLR steht für "Toll-like-receptor") alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors). Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" (PAMPs). 

TLR sind transmembranäre Glykoproteine. Ihre extrazelluläre, N-terminale Domäne besteht aus einem LRR, der unterschiedliche Liganden spezifisch bindet. Es folgt eine transmembranäre Domäne. Die Signaltransduktion erfolgt durch die zytoplasmatische „Toll-interleukin-1 receptor homology“ – Domäne, kurz TIR. Diese Domäne rekrutiert Moleküle, die ebenfalls eine TIR-Domäne enthalten, sich von TLR zu TLR aber unterscheiden können.

Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) beschrieben worden. 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, TLR-8 und 9). TLRs werden von  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie von zahlreichen Nicht-Immunzellen, so u.a.  von Nicht-professionellen Immunzellen wie den Keratinozyten exprimiert.

Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden.  Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

TLRs spielen u.a. auch bei der Nickelallergie eine pathogenetisch wichtige Rolle. 

Die Schlüsselfaktoren "C3a" und "C5a" des Komplementsystems locken Makrophagen und neutrophile Granulozyten an. Diese tragen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren vom TLR-Typ. Diese Rezeptoren verfügen über eine extrazelluläre (leucine rich repeats. LRR-domain) und eine intrazelluläre TIR-Domäne (Toll-IL-1 receptor homologous domain) Domäne. Die extrazelluläre Domäne dient der Ligandenbindung, während die intrazelluläre Domäne zur Signalweiterleitung führt.  

Alle Toll-like-Rezeptoren (mit Ausnahme von TLR3) haben das Adapterprotein MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88) gemeinsam. Über dieses Adapterprotein assoziieren sie mit IRAK (IL-1 receptor-associated kinase). Dieser Vorgang führt zur Translokation von IRFs und NF-kappa B. TLR3 hingegen, bindet an TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-beta).

IRFs und NF-kappaB initiieren die Transkription von proinflammatorischen Zytokinen Interleukin-1beta, Interleukin-6, Interleukin-12p70, Interleukin-23 und TNF-alpha sowie von Typ-I-Interferonen (IFN-alpha und Interferon-beta). 

Dabei kommt es zur Phosphorylierung und somit Aktivierung intrazellulärer Kinasen (s.u. MAP-Kinasen), deren Aufgabe in der Phyosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren besteht. Durch die Phosphorylierung verliert der Inhibitor seine hemmende Wirkung. Er entlässt seinen Transkriptionsfaktor; dieser wird in den Zellkern transloziert und reguliert dort die Expression der Infektionsabwehr dienender Gene. Imiquimod ist z.B. Ligand für TLR7 und TLR8.

TLRs finden sich in allen Vertebraten, aber auch in einfachen Organismen. TLRs erkennen verschiedene funktionale Bestandteile von Viren, Bakterien und Pilzen und können so biochemische Reaktionsketten in den Zellen auslösen, die der Abwehr dieser Krankheitserreger dienen. TLRs könenn aber auch Gefahren im Inneren erkennen die bspw. im Rahmen eines  Gewebeschadens entstehen. Hierbei binden körpereigene Moleküle die TLRs. Diese Signalmoleküle werden DAMP (danger associated molecular pattern) bezeichnet.

Der Name "Toll-like Rezeptor" ist abgeleitet von einem Protein bei Drosophila melanogaster namens Toll. „Toll“ wurde zunächst als ein Genprodukt angesehen, dass für die Entwicklung der dorso-ventralen Achse in Embryos von Drosophila eine Bedeutung hat.  Tolllike-Rezeptoren (TLRs) bestehen aus Proteinen, die Toll ähneln, also "Toll-like" sind.

1. Lemaitre B et al. (1996) The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 86: 973-983
2. Rad R et al. (2007) Toll-like receptor-dependent activation of antigen-presenting cells affects daptive immunity to Helicobacter pylori. Gastroenterology. 133: 150-163
3. Satoh M et al. (2007) Association between toll-like receptor 8 expression and adverse clinical outcomes in patients with enterovirus-associated dilated cardiomyopathy. Am Heart J 154: 581-858