ISG15-Gen

Das ISG15-Gen (ISG15 steht für „Ubiquitin Like Modifier“) ist ein Protein kodierendes Gen, das an Chromsom 1p36.33 lokalisiert ist. Das vom ISG15-Gen kodierte Protein ist ein Ubiquitin-ähnliches Protein, das bei Aktivierung durch Interferon-alpha und Interferon-beta an intrazelluläre Zielproteine angelagert wird. Das von diesem Gen kodierten Protein verfügt über eine chemotaktische Aktivität gegenüber Neutrophilen. Weiterhin bewirkt es die Ausrichtung von ligierten Zielproteinen an Intermediärfilamenten, die Zell-zu-Zell-Signalisierung und die antivirale Aktivität bei Virusinfektionen.

Das Ubiquitin-ähnliche Protein, das eine Schlüsselrolle bei der angeborenen Immunantwort auf virale Infektionen spielt, entwickelt seine Wirkung entweder durch seine Konjugation an ein Zielprotein (ISGylierung - Bemerkung: als „ISGylierung“ wird die die Bindung eines bestimmten Proteins (z.B. STING) mit einem zweiten, kleinen Protein, ISG15 bezeichnet) oder durch seine Wirkung als freies oder unkonjugiertes Protein. Die ISGylierung umfasst eine Kaskade enzymatischer Reaktionen, an denen E1-, E2- und E3-Enzyme beteiligt sind, die die Konjugation von ISG15 an einen Lysinrest im Zielprotein katalysieren .

Zu den Zielproteinen des Ubiquitin-ähnlichen Proteins gehören IFIT1, MX1/MxA, PPM1B, UBE2L6, UBA7, CHMP5, CHMP2A, CHMP4B und CHMP6. Die Isgylierung des viralen Sensors IFIH1/MDA5 fördert die IFIH1/MDA5-Oligomerisierung und löst die Aktivierung der angeborenen Immunität gegen eine Reihe von Viren, einschließlich Coronaviren, Flaviviren und Pikornaviren, aus. Das kodierte Protein zeigt antivirale Aktivität sowohl gegenüber DNA- als auch RNA-Viren (s.u. Viren,Klassifikatiton), einschließlich Influenza A, HIV-1 und Ebola-Virus. Hemmt HIV-1 und Ebola-Viren durch Unterbrechung der viralen Knospung.

Die sekretierte Form von ISG15 kann die Proliferation natürlicher Killerzellen induzieren, als chemotaktischer Faktor für Neutrophile wirken und, als IFN-gamma-induzierendes Zytokin, eine wesentliche Rolle bei der antimykobakteriellen Immunität spielen.

Zu den Krankheiten, die mit ISG15 assoziiert sind, gehört die Immundefizienz 38 (IMD38; s.a. Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases; s.a. unter Immundefekte) mit Basalganglienverkalkung (Immunodeficiency 38 with Basal Ganglia Calcification; OMIM: 616126). Personen mit IMD38 leiden unter einer selektiven Immundefizienz, die bei einer Infektion mit schwach virulenten Mykobakterien, einschließlich Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin (BCG) - Impfstoffen zu einer schweren klinischen Erkrankung führen (Bogunovic et al. 2012). Hingegen besteht keine Immundefizienz gegenüber viralen Infektionen. Betroffene Personen weisen eine intrakranielle Verkalkung auf (Zhang et al. 2015).

1. Bogunovic D et al. (2012) Mycobacterial disease and impaired IFN-gamma immunity in humans with inherited ISG15 deficiency. Science 337: 1684-1688.
2. Zhang X et all. (2015) Human intracellular ISG15 prevents interferon-alpha/beta over-amplification and auto-inflammation. Nature 517: 89-93.