Ehlers-Danlos-Syndrom (Übersicht) Q79.6

Chernogubow 1891; Ehlers 1901; Danlos 1908

Gruppe von genetisch heterogenen Erkrankungen, die durch Veränderungen des Bindegewebes gekennzeichnet sind. Klinisch leiden die Patienten an einer Überdehnbarkeit der Haut, Überstreckbarkeit der Gelenke, Augenveränderungen, Skoliose und einer leichten Zerreißbarkeit der Gefäße. Je nach klinischer Ausprägung, genetischer und biochemischer Störung werden 8 Gruppen mit unterschiedlichen Typen unterschieden.

Gruppe A (Erkrankungen bei der die Primärstruktur von Kollagentypen und deren Prozessierung  gestört ist). Zu dieser Gruppe gehören:

• Klassisches EDS (bisher Typ I): Autosomal-dominant vererbt; Defizienz von Kollagen Typ V (90%), dessen Gen COL5A1 auf dem Chromosom 9q34.2-q34.3 kartiert ist. Seltener sind Mutationen des Gens COL1A1 auf Chromosom 17q2133
• Herzklappen EDS (Kollagen I)
• Vaskuläres EDS (bisher Typ IV): Autosomal-rezessive Vererbung; Defizienz von Typ III-Kollagen. Mutation in einem der beiden COL3A1-Gene, die auf dem Chromosom 2q31 kartiert sind, mit qualitativem und/oder quantitativem Mangel des Kollagens III (Neigung zu Aneurysmabildunge).
• Arthrochalasie EDS (bisher Typ VII A/B): Autosomal-rezessiv vererbt; die Kollagenfibrillenlänge liegt zwischen pro-alpha und alpha Kollagen. Beim Typ  A und B treten Mutationen der COL1A1- oder COL1A2-Gene auf, die auf den Chromosomen 17q21.31-q22.05 und 7q221 kartiert sind. Dadurch Deletion des aminoterminalen Telopeptides der α1(1) bzw. α2(I)-Kette von Kollagen I; hierdurch gestörte Fibrillenbildung und Quervernetzung.
• Dermatosparaxis EDS (ehemals Typ VII C); bei diesem Typus fehlt die Prokollagen-N-Kollagenase. Das hierfür verantwortliche Gen pN alpha1 ist auf Chromosom 17q21.31-q22.05 kartiert. Die Mutation diees Gens führt konsekutiv zu einer gestörten Fibrillenbildung.

Gruppe B (In dieser Gruppe werden EDS-Typen zusammengefasst, bei denen die Bildung von Quervernetzungen zwischen den Kollagenmolekülen oder die Kollagenentfaltung gestört ist) 

• Kypho-skoliotisches EDS (ehemals Typ VI): Autosomal-rezessiv vererbt; Defekt der Kollagenlysylhydroxylase I; alternativ liegt eine Mutation eines Proteins vor (FKBP22) das an der Tripelhelixbildung beteiligt ist. Das verantwortliche Gen PLOD1 ist auf Chromosom 1p36.3; 1p36.2 lokalisiert. Die Kollagenlysylhydroxylase ist in den Fibroblasten inaktiv, so dass die Quervernetzung des Kollagens instabil bleibt; Überträger haben intermediäre Aktivität.

Gruppe C  (In dieser Gruppe sind Subtypen aufgeführt, bei denen die Funktion der Myomatrix betroffen ist, die die Grenze zwischen Muskel und extrazellulärer Matrix bildet.

• Classical-like EDS (bisher nicht zugeordnet); Defizienz von Tenascin-X [Q79.6]
• Myopathisches EDS: Mutation des COL12A1 (Kollagen XII) 

Gruppe D (In dieser Gruppe sind EDS-Typen aufgeführt mit Veränderungen in der Biosynthese von Gylykosaminoglykanen).

• Spondylo-dysplastisches EDS: Mutationen in der Galaktosytransferase I und II
• Muskulo-kontrakturelles EDS: Mutationen in der Dermatansulfotransferase, Dermatansulfatepitransferase     

Gruppe E

• Parodontales EDS: Mutationen in Komplementfaktoren (C1R-Gen)

Gruppe F (Störungen intrazellulärer Prozesse)

• Spondylo-dysplastisches EDS: Mutationen im Zinktransporterprotein ZIP13
• Brittle Cornea Syndrom: Mutationen im Zinkfingerprotein 469 und dem Transkriptionsfaktor PRDM5

Gruppe nn (Nicht zugeordnet)

• Hypermobiles EDS (alte Bezeichnung: EDS Typ III: Autosomal-dominant vererbt; Defizienz von Kollagen Typ III, dessen Gen COL3A1 auf dem Chromosom 2q31 kartiert ist. Bei einigen Pat. wurde eine Genvariation des TNXB-Gens nachgewiesen mit einer Defizienz des Genproduktes Tenascin-X. Assoziiert ist eine gesteigerte Hämatomneigung.

Die neue Einteilung nach  Diagnosekriterien löst die ältere Klassifikationen nach Villefranche bzw. die Berlin-Klassifikation ab. Es wird nun nach 13 (klinische) Typen unterschieden (Brinckmann J 2018):

1. Hypermobiles EDS (hEDS, früher Typ III): Die genetische Ursache ist bisher nicht bekannt. Die Diagnose wird nach eingehender Untersuchung klinisch gestellt.hEDS zeichnet sich vor allem durch eine Hypermobilität großer und kleiner Gelenke aus. Subluxationen und Luxationen können regelmäßig vorkommen. hEDS Betroffene leiden oft unter Gelenkinstabilitäten und weisen häufig eine weiche, samtige Haut auf, die leicht verletzlich sein kann. Sehr häufig leiden Patientinnen unter chronischen Schmerzen. Die Ausprägung kann mäßig bis sehr stark sein. Rund 90 % der EDS Betroffenen weisen chronische Schmerzen auf, wobei die höchsten Schmerz-Scores bei hEDS Patientinnen gefunden wurden (Chopra et al.2019).
2. Klassisches EDS (cEDS, früher Typ I und II): Die genetische Ursache für diesen EDS Typ findet sich zu rund 90 % in den Genen COL5A1 und COL5A2. Seltener liegen Mutationen in COL1A1 vor. Major Kriterien sind eine extrem elastische Haut, die fragil und leicht verletzlich ist, atrophische Narbenbildung und eine allgemeine Gelenkhypermobilität. Daneben gibt es neun "Minor"-Kriterien, wie samtige Haut, Muskelhypotonie oder Pseudotumore (Bowen et al.2016).
3. Vaskuläres EDS (vEDS, früher Typ IV): Die genetische Ursache lässt sich in Variationen des COL3A1 Gens lokalisieren. Es gibt fünf Major Kriterien und 12 "Minor"-Kriterien, die einen klinischen Anhalt auf vEDS geben. Patienten weisen häufig eine dünne, durchscheinende Haut auf, die sehr fragil und leicht verletzlich ist. Adern und Organe sind ebenso leicht verletzlich. Die Gelenke sind überbeweglich, meist handelt es sich dabei um kleine Gelenke wie Finger oder Zehen. Klumpfüße oder Bänder- und Muskelrisse können auftreten. vEDS ist lebensbedrohlich, im Median werden Betroffene 51 Jahre alt. Die Lebensspanne ist dabei weit und reicht von rund 10 bis ungefähr 80 Jahre. Häufigste Todesursache sind arterielle Dissektionen oder Rupturen (Byers et al. 2019).
4. Kypho-skoliotisches EDS (kEDS, früher Typ VI): Auslösend sind Varianten im Gen PLOD1 (kodiert für eine „Lysylhydroxylase“ , ein membrangebundenes homodimeres Enzym, das in den Zisternen des endoplasmatischen Retikulums lokalisiert ist), seltener im FKBP14-Gen. Major Kriterien sind angeborene Muskelhypotonie, angeborene oder früh einsetzende Kyphoskoliose und eine generalisierte Hypermobilität mit (Sub-)Luxationen. Hinzu kommen Minorkriterien. Die Kyphoskoliose ist meist schwerwiegend und progressiv. Weitere Symptome können eine weiche, teigige Haut, atrophische Narbenbildung und schlechte Wundheilung umfassen (Brady et al. 2017).
5. Arthrochalasie EDS (aEDS, früher Typ VII a und b): aEDS wird durch Mutationen in den Genen COL1A1 und COL1A2 verursacht. Derzeit sind rund 30 Fälle bekannt. Betroffene leiden unter ausgeprägter Gelenkhypermobilität und angeborener, bilateraler Hüftluxation. Hinzukommen (Sub-)Luxationen der großen und kleinen Gelenke, Fußdeformitäten und Skoliose, Lordose und Kyphoskoliose können auftreten. Die Haut kann überdehnbar, samtig und leicht verletzlich sein (Brady et al. 2017).
6. Dermatosparaxis EDS (früher Typ VIIc): diese EDS-Variante wird durch Mutationen im ADAMTS2-Gen hervorgerufen. Symptome umfassen eine extrem fragile Haut, die schnell Narben bildet. Die Haut ist lose und überschüssig vorhanden. Die Gelenküberbeweglichkeit reicht von mild ausgeprägt hin zu schwerwiegend. dEDS ist sehr selten – bisher sind rund zehn Fälle bekannt (Brady et al. 2017).
7. Brittle cornea Syndrom (BCS): BCS tritt in zwei Typen auf. Variante 1 entsteht durch eine Mutation im ZNF469-Gen, Variante 2 durch eine Mutation im PRDM5 Gen. BCS ist durch eine voranschreitende Verdünnung der Hornhaut des Auges charakterisiert. Früh können ein Keratoglobus oder Keratokonus auftreten, sowie Kurzsichtigkeit, Hörverlust und blaue Skleren. Klassische EDS Symptome, wie überbewegliche Gelenke und überdehnbare Haut werden häufig beobachtet (Brady et al. 2017).
8. Classical-like EDS (clEDS): Mutationen im TNXB-Gen führen zu clEDS. Die Haut ist meist überdehnbar und samtig, weist aber keine atrophische Narbenbildung auf. Häufig liegt eine allgemeine Gelenkshypermobilität vor, (Sub-)Luxationen können auftreten, vor allem sind die Schultern und Fußgelenke betroffen (Brady et al. 2017).
9. Spondylo-dysplastisches EDS (spEDS): spEDS wird ausgelöst durch Mutationen in den Genen B4GALT7, B3GALT6 und SLC39A13. Betroffene sind häufig klein gewachsen und weisen eine Muskelhypotonie auf (Brady et al. 2017).
10. Muskulo-kontrakturelles EDS (mcEDS): Auslösend für mcEDS sind Mutationen in den Genen CHST14 und DSE. Charakteristisch ist eine Hautüberdehnbarkeit, eine erhöhte Hautverletzlichkeit, atrophische Narbenbildung und eine erhöhte Faltenbildung in den Handflächen. mcEDS führt zu angeborenen Kontrakturen (Brady et al. 2017).
11. Myopathisches EDS (mEDS): Mutationen im COL12A1-Gen führen zu mEDS. mEDS Betroffene leiden an einer angeborenen Muskelhypotonie und/oder an Muskelatrophie, die mit zunehmendem Alter fortschreitet. Proximale Gelenkkontrakturen und eine Gelenkhypermobilität distaler Gelenke können auftreten (Brady et al. 2017).
12. Parodontales EDS (pEDS): pEDS wird durch Mutationen im C1R Gen ausgelöst. pEDS führt zu schwerwiegender, hartnäckiger Parodontitis, die bereits in der Kindheit oder im Jugendalter auftritt. Das Zahnfleisch liegt oft nicht ausreichend am Zahn an (fehlenes Attachment) (Brady et al. 2017).
13. Herzklappen EDS (cvEDS): COL1A2-Mutationen können zu cvEDS führen. Schwerwiegend fortschreitende kardio-valvuläre Symptome, wie an der Mitralklappe, und eine überdehnbare, leicht verletzliche Haut, die zu atrophischer Narbenbildung neigt, charakterisieren cvEDS. Außerdem tritt eine Gelenkhypermobilität auf, die entweder generalisiert oder auf die kleinen Gelenke begrenzt sein kann (Brady et al. 2017).

Hinweis:  Das Osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos (OI/EDS)-Überlappungssyndrom ist eine Bindegewebsstörung, die durch eine Mutation der Gene COL1A1 (17q21.33) oder COL1A2 (7q21.3) gekennzeichnet ist, die an der α-1- und α-2-Kette der Typ-1-Kollagensynthese beteiligt sind.Das klinische Spektrum dieser klinischen Entität weist sowohl Merkmale der Osteogenesis imperfecta (Knochenbrüchigkeit, lange Knochenbrüche, blaue Skleren, Kleinwuchs) als auch des Ehlers-Danlos-Syndroms (Hyperextensibilität der Gelenke, weiche und hyperextensible Haut, abnorme Wundheilung, leichte Blutergüsse, Gefäßbrüchigkeit) auf.

Prävalenz etwa 1:400.000. Keine ethnische Dominanzen;  m:f=1:1.

Meist in der Kindheit.

• Typ I-III: keine histologischen Besonderheiten. Selten, v.a. in Typ I, dünne Kollagenfasern ohne Bündelung. In diesen Fällen Vermehrung der elastischen Fasern im Vergleich zu den kollagenen Fasern, insgesamt verdünnte Haut.
• Typ IV: Verdünnung der Haut, elastische Fasern vermehrt, verkürzt und gebrochen. Pseudotumoren: Fibrose, zahlreiche Kapillaren, Fremdkörperriesenzellen.

Cutis hyperelastica, Cutis laxa, Gerodermia osteodysplastica, Noonan-Syndrom.

Abnorme Blutungsneigung, Verletzlichkeit und Wundheilung: Verschiedene Gerinnungsstörungen (diverse Formen der Hämophilie, Willebrand v.-Jürgens-Krankheit), Faktor XIII-Mangel, Dysfibrinogenämie, Thrombozytenstörungen, Kindesmisshandlung!, neurotische Selbstbeschädigung, Osteogenesis imperfecta, Skorbut.

Gelenküberstreckbarkeit: Marfan-Syndrom, marfanoides Hypermobilitätssyndrom, familiäres Hypermobilitätssyndrom.

Keine kausale Therapie bekannt.

• Schutz im Kindesalter vor Trauma (Kopf, Knie, Schienbeine); Anfrischen der Wundränder und optimale Adaption mit feinsten atraumatischen Fäden und Pflastern. Symptomatische Behandlung, orthopädische und ophthalmologische Kontrollen. Physiotherapie zur Kräftigung der Muskulatur und Halterung der Gelenke, evtl. hohe Schuhe und Schienen, allenfalls Arthrodesen; operative Korrektur von habituellen Luxationen; symptomatische Behandlung bei Distorsionen und Gelenkergüssen.
• Typ IV: Notfallausweis; Blutungen retroperitoneal oder interstitiell möglichst konservativ angehen. Intraabdominale und intrathorakale Blutungen chirurgisch behandeln. Vermeidung von Angiographien und Medikamenten, die mit der Gerinnung oder Plättchenfunktion interferieren (Lebensgefahr!); bei Kolonrupturen subtotale Kolektomie. Überwachung von Schwangerschaften und geplanten Geburten in einem spezialisierten Zentrum. Vermeidung von Husten, Obstipation, schwerem isometrischen Training, Mannschaftssport ist erforderlich.

S. u. den einzelnen Varianten. Die Lebenserwartung ist abgesehen von dem Herzklappen EDS und dem vaskulären EDS bei den übrigen Typen meistens normal.

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