Betarezeptorenblocker

Gruppe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die die sympathomimetisch wirksamen Neutrotransmitter Adrenalin und Noradrenalin an den zellulären Beta-Rezeptoren des jeweiligen Erfolgsorgans (kompetitiv) hemmen. Betablocker zählen zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln. Der am häufigsten rezeptierte Wirkstoff ist Metoprolol. 

Für die klinische Wirksamkeit von Betablockern entscheidend sind die Subtypen β1 und β2 des β-Adrenozeptors. Die verschiedenen Wirkstoffe unterscheiden sich in der Affinität hinsichtlich dieser Rezeptortypen.

Propranolol wirkt etwa gleich stark auf beide Rezeptortypen: „nichtselektiver Betarezeptorenblocker“.

Atenolol, Metoprolol und Bisoprolol wirken vor allem auf den β1-Adrenozeptors: „Beta-1-selektive oder auch kardioselektive Betarezeptorenblocker“. 

Carvedilol, Celiprolol und Nebivolol werden auch als „intrinsische sympathomimetische Betarezeptorenblocker“, ISA, bezeichnet. Dieser Effekt erklärt sich aus ihrer strukturellen Ähnlichkeit zu β-Sympathomimetika.

Einige neuere Betablocker wirken zusätzliche vasodilatorisch: Carvedilol bewirkt eine Blockade des α1-Adrenozeptors, Nebivolol eine Stickstoffmonoxid-Freisetzung.  Celiprolol hat eine aktivierende Wirkung auf den β2-Adrenozeptor.

Herz: Am Herzen (überwiegend ß1-Rezeptoren) wirken Betarezeptorenblocker negativ inotrop (Verminderung der Kontraktilität), führen zu einer Senkung der Ruhefrequenz des Herzens (Hemmung der Erregungsrückbildung, negative Chronotropie), zu einer Verlangsamung des Sinusknotenrhythmus und der Überleitungsgeschwindigkeit (negative Dromotropie) sowie zur Abnahme der Erregbarkeit des Myokards (negative Bathmotropie) und zur Blutdrucksenkung. Sie dienen der medikamentösen Therapie zahlreicher Krankheiten, insbesondere der arteriellen Hypertonie und Koronarer Herzkrankheiten. Ihre wichtigsten und klinisch bevorzugt genutzten Wirkungen sind die Senkung der Ruheherzfrequenz und des Blutdrucks.

Niere: An der Niere (ß1-Rezeptoren) führen Betarezeptorenblocker zu einer verminderten Freisetzung von Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat.

Glatte Muskulatur (überwiegend ß2-Rezeptoren): Hier führen Betarezeptorenblocker zu einer Erhöhung des Muskeltonus. Dies bewirkt eine Konstriktion der Bronchialmuskulatur, der peripheren Gefäße und der Uterusmukulatur.

Fettgewebe: Hemmung der Katecholamin-abhängigen Lipolyse.

Auge: Senkung der Kammerwasserproduktion.

Pharmakokinetik: Die hydrophilen Betablocker (Nadolol, Atenolol) werden überwiegend renal ausgeschieden. Die lipophilen Betablocker (Carvedilol, Propanolol, Timolol) werden überwiegend metabolisch, die restlichen Betablocker wie Pindolol und Bisoprolol sowohl renal als auch metabolisch.  Alle metabolisch eliminiertenstoffe sind Substrate von CYP2D6. Hierzu ist wichtig, dass etwa 7% der europäischen Bevölkerung langsame Metabolisierer von Substraten dieses Enzyms sind. Bei gängiger Dosierung sind die Plasmaspiegel dieser Betablocker (z.B. Metoprolol) 3-5x höher als bei "Schnellmetabolisierer".   

Arterielle Hypertonie: Bei der medikamentösen Therapie der arteriellen Hypertonie (I10.90) werden Betablocker bevorzugt in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet. Ihre antihypertensive Wirksamkeit ist gegenüber Thiazid-Diuretika, ACE-Inhibitoren und Ca-Kanalblockern als deutlich geringer einzustufen (Wright JM et al. 2018). Sie gehören zu den Erstlinien-Antihypertensiva. 

Alle Betablocker sind gleichwertig hinsichtlich ihrer antihypertensiven Wirksamkeit. Wie diese Wirkung zustande kommt ist nicht mit letzter Sicherheit geklärt. Wahrscheinlich tritt ein Summationseffekt auf (initial wird eine Minderung der Herzleistung wirksam). Langfristig spielt eine Hemmung der Sympathikusaktivität sowie zu einer Verminderung der Freisetzung von Renin eine Rolle.

Nachteilig wirken sie sich jedoch aus auf das Risiko einer Gewichtszunahme, den Lipid- und den Glukosestoffwechsel. Betablocker erhöhen bei Patienten mit Bluthochdruck die Wahrscheinlichkeit um etwa 25 % einen Diabetes zu entwickeln.  „Betablocker sollten daher vermieden werden bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder seinen Komponenten, wie Bauchfettleibigkeit, hochnormalen oder erhöhten Plasmaglucosespiegeln und pathologischer Glucosetoleranz.“ Betablocker mit einer intrinisischen sympathomimetischen Aktivität (ISA) haben keinen ungünstigen Effekt auf die Serumpipide.

Koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt: Betablocker senken durch die Abnahme der Herzleistung den Sauerstoffbedarf des Herzens. Außerdem wird über die Senkung der Herzfrequenz eine bessere Durchblutung der Herzkranzgefäße erreicht, da diese nur in der Diastole durchblutet werden. Betablocker ohne ISA und ohne alpha-blockierende Eigenschaften sind wichtige Medikamente bei stabiler Angina Pectoris und bei Myokardinfarkt. Für beide Indikationen ist eine lebensverlängernde Wirkung dieser Medikamentengruppe belegt.

Herzinsuffizienz: Bei stabiler, chronischer Herzinsuffizienz bewirkt der Einsatz von Betablockern eine Prognoseverbesserung ab dem Stadium NYHA-II, bei Hypertonie und nach Herzinfarkt auch im Stadium NYHA-I (Verbrugge FH et al. 2015). Beispielsweise verbessern Bisoprolol, Metoprolol und Carvedilol die Prognose von herzinsuffizienten  Patienten um etwa 35%. In größeren metaanlytischen Studien war nachweisbar, dass das Absetzen von Betablockern bei „Acute Decompensated Heart Failure“, ADHF, zu einer Erhöhunng der Mortalität führte (Prins KW et al. 2015).  Für die ADHF steht die Minderung des Sympathikuseinflusses auf das Herz und die Ökonomisierung der Herzarbeit im Vordergrund. Initial ist die Behandlung der Herzinsuffizienz „einschleichend zu gestalten“. Zugelassene Präparate: Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol und Nebivolol.

Herzrhythmusstörungen:  Betablocker spielen nachweislich eine bedeutende Rolle in der Behandlung tachykarder Herzrhythmusstörungen als Klasse II (Propranolol, Metoprolol) und als Klasse III (Sotalol, D-Sotalol) Antiarrhythmika. Ihre lebensverlängernde Wirkung ist gut belegt. Für die Wirksamkeit der antiarrhythmisch wirksamen Betablocker spielt ihre erregungshemmende Wirkung am Herzen die entscheidende Rolle.

Chronisches Offwinkelglaukom (als lokales Therapeutikum). Betablocker (z.B. Timolol, Betaxolol) senken bei topischer Applikation den Augeninnendruck, weil diese Präparate die Kammerwasserproduktion senken. Nicht zu unterschätzen ist die systemische Wirksamkeit dieser Präparate.

Weitere Indikationen: Weitere Indikationen für Betablocker sind bzw. können sein: Schilddrüsenüberfunktion, Tremor, Migräne, Phäochromozytom, Angststörungen, Portale Hypertension, Prävention von Ösophagusvarizenblutungen, Dumping-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Hämangiom des Säuglings  (Propranolol: systemisch und lokal; Hagen R et al. 2018). In der Kosmetik werden Betablocker zur Verlängerung der Wimpern eingesetzt.

Betablocker sind auch bei längerer Einnahme gut verträglich (Gu J et al. 2016). Die bekannten Nebenwirkungen sind nach Absetzen des Medikaments oder Anpassung der Dosierung meist reversibel. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind:

• Relativ hohe Inzidenz an zentralnervösen Störungen (Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, depressive Verstimmungen), Bradykardie, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Asthmaanfälle, Obstruktion der Atemwege, Überleitungsstörungen am Herzen, Erektionsstörungen, Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen (Claudicatio intermittens), Auslösen bzw. Verstärkung der Psoriasis und der Seborrhoischen Dermatitis. Selten sind allergische Reaktionen.
• Auslöser von lichenoiden Arzneimittelexanthemen: Acebutal, Atenolol, Labetalol, Levubatanol, Metoprolol, Nebivolol, Oxprenalol, Timolol, Sotalol  

Gleichzeitige Einnahme von Ca-Kanalblockern vom Typ des Verapamils oder Diltiazems (Verstärkung der Kardiodepression). Phenothiazine (sympatholytische Wechselwirkung), Beta-Sympathomimetika (Abschwächung aller Wirkungen).

Wichtige relative und absolute Kontraindikationen für (alle) Betablocker sind:

Asthma bronchiale (bei der COPD können Beta-Blocker gegeben werden), vorbestehende Bradykardie mit einer Herzfrequenz unter 50/min, AV-Überleitungsstörungen, AV-Block >1.Grades, Sick-Sinus-Syndrom, akute Herzinsuffizienz, bei der PAVK sind Betablocker gemäß der aktuellen Leitlinie (Deutsche Gesellschaft für Angiologie) nicht mehr kontraindiziert.

Hyposensibilisierungen sollten, bei Patienten deren Herzinsuffizienz mit Betablocker behandelt wird, nicht durchgeführt werden, da das Risiko für anaphylaktische Reaktionen gesteigert ist.

Je nach Selektivität gegenüber den verschiedenen β-Rezeptoren unterscheidet man verschiedene Gruppen von Betablockern:

Nicht-selektive β-Blocker (Blockade von β1- und β2-Adrenozeptoren):

• Propranolol 
• Pindolol
• Carvedilol
• Sotalol
• Timolol

β1-selektive Betablocker:

• Atenolol
• Bisoprolol
• Metoprolol
• Nebivolol
• Esmolol
• Betaxolol
• Acebutolol
• Celiprolol
• Practolol

β-Blocker mit zusätzlicher Wirkungen:  

• Carvedilol: zusätzliche Blockade von α1-Rezeptoren
• Sotalol: zusätzliche Verwendung als Klasse-III-Antiarrhythmikum
• Celiprolol: zusätzlicher β2-Agonismus
• Nebivolol: zusätzliche Stimulation von NO-Freisetzung in Endothelzellen

In einigen Sportarten ist die Einnahme von Beta-Blockern nicht erlaubt, da sie als leistungssteigernde Substanzen auf der Dopingliste stehen.

1. Gu J et al. (2016) Long-term prescription of beta-blocker delays the progression of heart failurewith preserved ejection fraction in patients with hypertension: A retrospective observational cohort study. Eur J Prev Cardiol 23:1421-1428. 
2. Hagen R et al. (2018) Infantile hemangiomas: what have we learned from propranolol? Curr Opin Pediatr 30:499-504. 
3. Prins KW et al. (2015) Effects of Beta-Blocker Withdrawal in Acute Decompensated Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC Heart Fail 3:647-653.
4. Verbrugge FH et al. (2015) Heart rate reduction and exercise performance in recent onset heart failure with  reduced ejection fraction: arguments for beta-blocker hypo-response. Acta Cardiol 70:565-572. Wright JM et al. (2018) First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 4: CD001841.