Psoriasis pustulosa generalisata L40.1

von Zumbusch, 1910

Die Psoriasis pustulosa generalisata (PPG) ist klinisch definiert als: " Erworbene, selten familiär (Marrakchi S et al. 2011) auftretende, sterile Pustulose auf nichtakraler" Haut mit oder ohne assoziierte Psoriasis vulgaris, mit oder ohne systemische Entzündung, die persistierend (> 3 Monate) oder rezidivierend (> 1 Episode) mit individuell unterschiedlichem (potenziell auch lebensbedrohlichem) Verlauf auftreten kann" (erweiterte Version der European Consensus Statement on Phenotypes of Pustular Psoriasis). Bisher wurde die Erkrankung als seltene, schwere, pustulöse Maximalvariante einer Psoriasis gewertet. Inzwischen wird sie auch als eine, von der Psoriasis abzugrenzende, klinische Entität gesehen.

Die Erkrankung tritt in 3 klinischen Varianten  auf:

1. Sporadische PPG ohne Erscheinungen einer Psoriasis vulgaris 
2. Sporadische PPG mit assoziierten Symptomen einer Psoriasis vulgaris (30% der Fälle)
3. Familiäre PPG (Im Jahr 2011 wurden in neun tunesischen Familien, in denen mehrere Mitglieder an GPP erkrankt waren, homozygote Missense-Mutationen im IL36RN-Gen festgestellt (Marrakchi S et al. 2011).

Selten; Prävalenz: 0,1-0,9/100.000 Einwohner. In Japan häufiger als in europäischen Ethnien (Inzidenz: ca. 0,7/100.000 Einwohner/Ohkawara A et al. 1996). 

Die Psoriasis pustulosa verkörpert einen zur Psoriasis vulgaris differenten Reaktionstyp, der mit aber auch ohne das Vorläuferstadium einer Psoriasis vulgaris auftreten kann. Es gibt jedoch Patienten, bei denen beide Erscheinungsbilder miteinander abwechseln. Auch kann eine Psoriasis vulgaris plötzlich komplikativ eine pustulöse Komponente erhalten (Psoriasis cum pustulatione).

Triggerfaktoren: Triggerfaktoren einer Psoriasis generalisata pustulosa sind bakterielle und auch virale (Epstein-Barr-Virus-Infektionen) Infekte, Medikamente (Antihypertensiva, Terbinafin, Chloroquin - s.a. das Hydroxychloroquin-induzierte "Generalisierte pustulöse figurierte Erythem"), Schwangerschaft (s.a. unter Impetigo herpetiformis) oder auch ein plötzlicher Entzug einer systemischen Glukokortikoidtherapie. In seltenen Fällen wurde eine pustulöse paradoxe Reaktion unter Therapie mit Biologika beobachtet (P Weisenseel 2016).

Genetik: Bei den seltenen Fällen von familiärer PPG sind Verlust-Mutationen des Interleukin-36-Rezeptor-Gens (IL-36RN-Gen) assoziiert, welches das Rezeptorprotein Interleukin-36a kodiert. Interleukin-36a ist ein Antagonist von 3 proinflammatorischen Interleukinen der Interleukin-1-Familie (IL-36alpha, IL-36beta, IL-36gamma). Die Dysfunktion von Interleukin -36a  führt zu einem Überwiegen der proinflammatorischen Zytokine und zu inflammatorischen Reaktionen. 

Bemerkung: Mössner et al. fanden biallelische und monoallelische IL36RN-Mutationen bei 15 (24%) GPP-Patienten bzw. bei 5 (8%) Patienten mit GPP+Psoriasis. Die einzige signifikante Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die nach diesen Autoren bei IL36RN-Mutationsträgern beobachtet wurde, ist das frühe Alter bei Ausbruch der Krankheit. 

Auch bei der Exfoliatio areata linguae können Mutationen im IL-36RN-Gen nachgewiesen werden. 

Weiterhin wurden bei 15 % der IL36RN-Mutationsträger Assoziationen mit seltenen CARD14- oder AP1S3-Varianten nachgewiesen (Mössner R et al. 2018)

Vereinzelt finden sich bei der PGG folgende Gen-Varianten :

• MPO 
• SERPINA3
• SERPINB3

Bemerkung: Die CARD14-Mutanten führen zu einer Destabilisierung und Fehlfunktion des "Pattern Recognition Rezeptors" TLR-3 (Toll-like-Rezeptor 3). Toll-like Rezeptoren dienen zur Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" (PAMPs).

Erwachsene nach dem 40. LJ auftretend. Seltener Kinder.

Das gesamte Integument mit Bevorzugung von Körperstamm und Extremitäten, auch Mundschleimhaut sowie die  Schleimhäute der oberen Atemwege und Genitalschleimhäute können befallen sein.

Im Bereich der Mundschleimhaut finden sich eine akute Stomatitis mit feinlamellösen, abwischbaren zirzinären oder ovalären Plaques (Stomatitis geographica, Stomatitis areata migrans). An der  Zunge finden sich Befunde die sich morphologisch als Exfoliatio areata linguae einordnen lassen.  

Akute, "über Nacht" auftretende, mit hohem Fieber und schwerem Krankheitsgefühl einhergehende ausgedehnte Erytheme und Ödeme bis zur  kompletten oder inkompletten Erythrodermie mit zahllosen, einzeln stehenden oder auch zu Eiterseen konfluierenden, weißen oder gelben, sterilen Pusteln. Die Pusteln platzen innerhalb kurzer Zeit, trocknen ein oder hinterlassen flächige nässende Areale. 

Unbehandelt ist ein schubweiser Verlauf typisch, der sich über Wochen oder Monate hinziehen kann. Die Schubfrequenzen sind unterschiedlich lang und betragen Stunden oder Tage.   

Im Bereich der Mundschleimhaut können weißliche oder graue, schleierartige, abschilfernde Plaques bestehen (Exfoliatio areata linguae).

Die Psoriasis pusutlosa generalisata kann mit einem M.Crohn assoziiert sein (Canbay A et al. 2001) . 

Je nach Ausdehnung und Schwere der Läsionen unterscheidet man verschiedene Schweregrade der generalisierten pustulösen Psoriasis die nach folgenden Indizes bestimmt werden können: 

• Generalized Pustular Prosiasis Area and Severity Index/GPPASI): Je nach Schwere reicht dieser Index von 0 (minimaler Befall) bis 72 (schwerster Befall).
• Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment (GPPGA): Dieser Index wertet die Schwere der einzelnen Effloreszenzen Erythem, Schuppung, Pusteln von Schweregrad 0 bis 4, dann wird der Mittelwert errechnet.

BSG > 40 mm/Stunde; CRP > 50mg/l; Leukozytose meist > 12.000/ul; Neutrophilie häufig >80%; selten ist ein Hypoparathyroidismus.

Superfizielle perivaskuläre und interstitielle lymphozytäre und leukozytäre Dermatitis mit Epidermotropie sowie spongiformer, subkorneal oder hoch intraepithelial gelegener Pustel, s.a. Kogoj-Pusteln.

Subkorneale Pustulose (Sneddon-Wilkinson): Seltene, chronische, rezidivierende Erkrankung mit Ausbildung streng subkorneal gelegenen, sterilen Pusteln. Nosologie ist umstritten. 

Pustulose, akute generalisierte exanthematische (AGEP): Akutes, in Zusammenhang mit Infekten und/oder Medikamenteneinnahme, aber auch spontan auftretendes, generalisiertes, meist febriles, nicht-follikuläres, steriles, pustulöses Exanthem, das stets mit markanter systemischer Leukozytose und Neutrophilie einhergeht, sowie eine große Tendenz zur spontanen Abheilung aufweist. Es besteht keine Assoziation zur Psoriasis vulgaris.

Generalisiertes pustulöses figuriertes Erythem: Akute, seltene, klinisch schwer verlaufende, generalisierte pustulöse Erkrankung, die in der  Vergangenheit i.A. als AGEP klassifiziert wurde. In der medizinischen Fachliteratur sind mehr als 20 Fälle von GPFE durch Hydroxychloroquin beschrieben worden.

Toxisches Pustuloderm: wird nicht mehr als Entität, sondern als AGEP gesehen 

Impetigo herpetiformis: wird als Schwangerschaft-induzierte Variante der Psoriasis pustulosa generalisata angesehen. Klinisch liegt ein meist akut verlaufendes, generalisiertes pustulöses Krankheitsbild vor. 

Bronchopneumonie, Leberstoffwechselstörungen, Eisenmangel, Niereninsuffizienz

• Die Spannbreite des klinischen Erscheinungsbildes ist groß. Entsprechend variieren die allg. Therapiemaßnahmen.
• Die PPG muss als lebensbedrohliche Erkrankung eingestuft werden.
• Bei schwerer PPG gelten intensivmedizinische Kautelen in entsprechend eingerichteten Therapieeinheiten.
• Absetzen möglicher provozierender Medikamente.
• Behandlung von bakteriellen Infekten, Fokussuche und -sanierung.
• Allgemeine Maßnahmen: Isolierung des Patienten, Schutzkleidung/Mundschutz für ärztliches/pflegerisches Personal, Monitoring, ausreichende Volumenzufuhr, Flüssigkeitsbilanzierung, Wärmezufuhr, exakte Temperaturregelung, Feuchtigkeitszufuhr in der Raumluft, Spezialbett zur Dekubitusprophylaxe/Lagerung auf Metalline Folie, Blasenkatheter, Dokumentation der Befunde.

 Merke! Regelmäßig intravenöse Zugänge kontrollieren und täglich wechseln (hohe Kontaminationsgefahr)!

Sulfadiazin-Silber-Creme (z.B. Flammazine) dünn auf befallene Areale (Erosionen) auftragen. Wunddebridement, nekrotische Hautpartien ablösen; Blasen steril punktieren und eröffnen. Gazegitter auf erosiven Wundflächen ggf. mit Antibiotikazusatz (z.B. Bactigras). Mundhygiene mit adstringierenden Flüssigkeiten (z.B.  rp. 255 , Hexoral Lsg.). Mehrfach tgl. Augenhygiene mit desinfizierenden und adstringierenden Augentropfen (z.B. Solan Augentropfen). Zudem Dexpanthenol-haltige Augensalbe in dicker Schicht auftragen. Verklebungen mit Stieltupfer lösen.

Pustulöse Haut kurzzeitig mit potentem Glukokortikoid behandeln wie 0,1% Betamethason  rp. 029  oder 0,05% Clobetasol Creme  rp. 054 . In Leisten und Axillen 0,5% Hydrocortison-Zinkcreme  rp. 127 . Nach Abklingen der pustulösen Schubaktivität Übergang auf blande Lokaltherapie mit hydrophilen Salben (z.B. Ungt. emulsif. aq.).

• Aktuell gibt es noch keine Leitlinien zur Therapie. Empfohlen wird in der Akutphase konventionelle Immunsuppressiva (Ciclosporin, Methotrexat, Kortikosteroide) oder Retinoide einzusetzen, ggf. in Kombination mit Phototherapie (PUVA, Schmalband-UVB), oder aber die Initiierung mit Biologicals wie Anti-TNF-alpha, Anti-IL-17 oder Anti-IL-12/IL-23/IL-23p19 zu starten, je nach Situation des Patienten und Erfahrung des Behandlers.
• Seit Januar 2023 war der monoklonale Antikörper Spesolimab (Spevigo^®) fürdie Behandlung des akuten GPP-Schubs zugelassen. Spesolimab hemmt hochspezifisch den humanen IL-36-Rezeptor sodass der proinflammtorische IL-36-Zytokinweg blockiert wird (Choon SE et al. 2021). Hierunter rasche Remission von Haut und systemischen Symptomen: Bereits nach 8 Tagen 50 % der Patienten pustelfrei, 71 % im Woche 12. Dosierung: im Schub 900 mg als Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten.  Bei Persistenz 2. Dosis in identischer Höhe. Bemerkung: Das Präparat wurde inzwischen wieder vom Markt genommen.  

  Ein anderer IL-36R-Antikörper (Imsidolimab) zeigt vielversprechende Studienergebnisse.

• Bei schweren Verläufen in den ersten Tagen voll bilanzierte parenterale Ernährung. Schema mit tgl. Applikation kolloidaler Lösung (1 ml/kg KG x befallene KO), Elektrolytlösung (physiologische Kochsalzlösung 1 ml/kg KG x befallene KO). 

• Antibiose nach Antibiogramm.
• Bei stabiler Situation Übergang auf hochkalorische Flüssigkost (z.B. Meritene). Später Diät mit passierter Nahrung; keine Gewürze, keine Fruchtsäuren.
• Häufig werden Behandlungsoptionen der Psoriasis vulgaris übernommen: Acitretin, Ciclosporin, Methotrexat, kurzfristig Steroide, auch UV-Bestrahlung, s oben.

• Erfolge mit Acitretin (Neotigason) 0,5-1,0 mg/kg KG/Tag p.o. wurden berichtet (Bemerkung: das Therapieprinzip hat sich nicht ausreichend bewährt!). Nach der Initiierungsphase Reduktion auf niedrigst mögliche Erhaltungsdosis nach Klinik. Bei Therapieversagen Methotrexat (z.B. MTX) oder Fumarsäureester (Fumaderm). Priorität hat Methotrexat 15 - 25 mg/Woche i.v. wegen rascheren Wirkungseintritts!

  Alternativ: Ggf. ist eine Kombination aus Methotrexat und Fumarsäureestern möglich. Nach Abfangen des akuten Schubs kann die Therapie ggf. mit Fumarsäureestern alleine fortgeführt werden.

• Erfolge mit Infliximab (Off-Label-Use!) sind in einzelnen Kasuistiken beschrieben. S.a.u. Psoriasis vulgaris.

  Merke! Für diese Indikation ist Infliximab bereits in die Leitlinien der British Association of Dermatology aufgenommen! Da jedoch ein schnelles und zuverlässiges Ansprechen auf die Therapie zwingend erforderlich ist, ist Infliximab derzeit als "gesicherte" Therapie der 1. Wahl anzusehen.  

• Experimentell und alternativ: Ein Einsatz von Interleukin-1-Inhibitoren (Gevokizumab) führte in Einzelfällen (2 Pat.) zu einem prompten Ansprechen innerhalb einer 4-Wochenfrist!   
• Begleitend sedierendes Antihistaminikum wie Promethazin 75-100 mg/Tag p.o. (z.B. Atosil Drg.) oder Dimetinden 2mal/Tag 4 mg i.v. (z.B. Fenistil).

Kommentar: Interne Glukokortikoide sind vom ätiologischen Verständnis der Erkrankung möglicherweise  kontraindiziert. Sie wirken jedoch in einer sehr akuten Anfangsperiode durchaus, sowohl extern wie auch intern (200-250mg Prednisolon i.v.) und sind geeignet, eine akute Initialphase zu überbrücken!

Unbehandelt ist ein schubweiser Verlauf typisch, der sich über Wochen oder Monate hinziehen kann. Die Schubfrequenzen sind unterschiedlich lang und betragen Stunden oder Tage. V.a. bei älteren Patienten lebensbedrohlicher Verlauf möglich. In einer Studie aus dem Jahr 2022 an japanischen Patienten mit GPP, die einen Krankenhausaufenthalt benötigten (n = 1516) , wurde eine Sterblichkeitsrate von 4,2 % angegeben (Miyachi H et al. 2022)  

S.o. Abbildung

1. Bachelez H (2020) Pustular Psoriasis: The Dawn of a New Era. Acta Derm Venereol 100: adv00034.

2. Cassandra M et al. (2003) Childhood pustular psoriasis elicited by the streptococcal antigen: a case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 20: 506-510
3. Canbay A et al. (2001) Psoriasis pustulosa generalisata: neue extraintestinale Manifestation des Morbus Crohn? Z Gastroenterol 39:801-805.
4. Choon SE et al. (2021) Study protocol of the global Effisayil 1 Phase II, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial of spesolimab in patients with generalized pustular psoriasis presenting with an acute flare. BMJ Open 11:e043666.
5. Hussain S et al. (2015) IL36RN mutations define a severe autoinflammatoryphenotype of generalized pustular psoriasis. J Allergy Clin Immunol 135:1067-1070
6. Jiyad Z et al. (2014)  Generalized pustular psoriasis associated with Epstein-Barr virus. Clin Exp Dermatol 40:146-148
7. Kim HS et al. (2014) Two cases of generalized pustular psoriasis: successful treatment with infliximab. Ann Dermatol 26:787-788
8. Mansouri B et al. (2014) Treatment of two patients with generalized pustular psoriasis with the interleukin-1β inhibitor gevokizumab. Br J Dermatol 173: 239-241.

9. Marrakchi S et al. (2011) Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med 365:620–628.

10. Miyachi H et al. (2022) Treatments and outcomes of generalized pustular psoriasis: A cohort of 1516 patients in a nationwide inpatient database in Japan. J Am Acad Dermatol 86:1266–1274.

11. Mössner R et al. (2018) The genetic basis for most patients with pustular skin disease remains elusive. Br J Dermatol 178:740-748.

12. Ohkawara A et al. (1996) Generalized pustular psoriasis in Japan: two distinct groups formed by differences in symptoms and genetic background. Acta Derm Venereol 76: 68–71.5.

13. Setta-Kaffetzi N ET AL: (2014) AP1S3 mutations are associated with pustular psoriasis and impaired Toll-like receptor 3 trafficking. Am J Hum Genet 94:790-797.
14. Shiratori T et al. (2015) IL36RN gene analysis of two Japanese patients with generalized pustular psoriasis. Int J Dermatol 54 :e60-62
15. Sugiura K et al. (2013) The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist. J Invest Dermatol 133:2514-2521
16. Soltermann W (1958) Familiäre Psoriasis pustulosa unter dem Bilde der Impetigo herpetiformis; Kasuistische Beiträge zur Frage der Identität von Psoriasis pustulosa und Impetigo herpetiformis Dermatologica 116:313-30.
17. Tholen S et al. (1987) Mundschleimhautveränderungen bei Psoriasis pustulosa generalisata. Hautarzt 38: 419-421
18. Vogelgsang L et al. (2015) Generalisierte Psoriasis pustulosa: eine seltene Entität. JDDG 13 (Suppl 1): 103
19. Weißenseel P et al. (2016) Pustulöse Psoriasis. Hautarzt 67: 445-453
20. von Zumbusch LR (1910) Psoriasis und pustulöses Exanthem. Arch Dermatol Syphilol (Berlin) 99: 335-346
21. Reich K et al. (2022)  Generalized pustular psoriasis: overview of the status quo and results of a panel discussion. J Dtsch Dermatol Ges. 20:753-771
22. Navarini AA, et al. (2017)  ERASPEN Network. European consensus statement on phenotypes of pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 31: 1792-1799