Vismodegib

Chloriertes Methylsulfonylbenzamid-Derivat, ein antitumoraler Wirkstoff aus der Gruppe der sog. Smoothened-Rezeptor-Antagonisten. Vismodegib bindet an das Membranprotein Smoothened (s. u. Hedgehog-Signalweg). Dies induziert wiederum eine Transkriptionshemmung von Genen, die beim Tumorwachstum involviert sind. Die Wirkungen von Vismodegib beruhen auf der Hemmung des Hedgehog-Signalwegs, der eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Spezialisierung von Zellen spielt.

Vismodegib wird zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem  Basalzellkarzinom (s.u. Basalzellkarzinom) eingesetzt, bei denen eine Operation oder eine Strahlentherapie nicht mehr geeignet ist. Weiterhin bei den (extrem seltenen) Patienten mit einem metastasierenden Basalzellkarzinom. 

Weltweit wurden bereits mehr als 13.000 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom behandelt.

In einer größeren Studie an 104 Patienten (71 mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, 33 mit metastasiertem Basalzellkarzinom) zeigten 30% der metastasierten Patienten eine partielle Remission, 64% eine stabile Krankheit und 3% eine Progression. Bei den fortgeschrittenen Basalzellkarzinomen wiesen 43% (27/63) ein partielle und komplette (13/67) Remission, 38% Stabilität und 13% eine Progression auf.

Die globale Sicherheitsstudie (STEVIE) mit > 1.000 Patienten bestätigte die anhaltende Tumorkontrolle. In dieser Studie profitierten 92,9% der Patienten (Basis: 1.215 ausgewertete Pat.) langfristig (im Median 2 Jahre) von der Therapie.  

Langzeitanalysen mit Daten von 300 Patienten belegen die Wirksamkeit und Sicherheit von Vismodegib.

Intermittierende Therapieapplikation (150mg Vismodegib oral über 12 Wochen, anschließend 3x 8 Wochen Placebo und wiederum 8 Wochen lang täglich 150mg Vismodegib) reduzierte sich die durchschnittliche Anzahl der BCCs um 62,5% (Dréno B et al. 2017), sodass diese Therapieform eine echte Alternative darstellt.

Die empfohlene Dosis beträgt 150mg/Tag p.o. Die Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Halbwertszeit von Vismodegib beträgt mehrere Tage.

Unerwünschte Wirkungen

Muskelspasmen, Haarausfall, Geschmacksstörungen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Appetitmangel, Verstopfung, Gelenkschmerzen und Erbrechen. Über Todesfälle (kardiale Ursachen, Schock, Lungenembolie) im Zusammenhang mit der Therapie wurde berichtet. 

Nicht bestätigt wurde ein erhöhtes Risiko für konsekutive Plattenepithelkarzinome nach der Therapie mit Vismodegib (Bhutani T et al. 2017).

Vismodegib wird weitgehend unverändert wieder ausgeschieden. Bei einer Erhöhung des Magen-pH muss mit reduzierten Spiegeln gerechnet werden.

Der Hedgehog-Signalweg spielt bei der Embryogenese eine wesentliche Rolle. Vismodegib ist obligat embryotoxisch und teratogen und darf deshalb nicht bei schwangeren oder gebärfähigen Frauen angewandt werden. Für Frauen im gebärfähigen Alter sind vor und während der Therapie regelmäßige Schwangerschaftstests durchzuführen. Zu beachten ist, dass Vismodegib über das Sperma ausgeschieden werden kann. Männer dürfen während der Einnahme keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr mit weiblichen Partnern haben. Dies auch bis zu 2 Monaten nach der letzten Einnahme des Präparates.

Erivedge (Roche)

Vismodegib ist seit Juli 2013 als Medikament (Erivedge) zugelassen.

1. Basset-Seguin N et al. (20159 Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol 16:729-/36. 
2. Bhutani T et al. (2017) Risk of cutaneous squamous cell carcinoma after treatment of basal cell carcinoma
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11. Roche - Erivedge, Schwangerschaftsverhütungs-Programm.
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