Hedgehog-Signalweg

Das Gen, das bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster für Hedgehog kodiert wurde von den Forschern Christiane Nüsslein-Volhard und Eric F. Wieschaus erstmals beschrieben (beide bekamen 1995 einen Nobelpreis „für ihre grundlegenden Erkenntnisse über die genetische Kontrolle der frühen Embryoentwicklung“), wobei sie durch einen genetischen Screen verschiedene Mutationen entdeckten, die die Embryonalentwicklung von Drosophila beeinflusst.

Hedgehog-Proteine sind Signalproteine, die eine wichtige Funktion für Zellwachstum und Differenzierung im Rahmen der Embryogenese von Tieren einnehmen. Der Hedgehog-Signalweg trat in der Evolutionsgeschichte sehr früh auf. Eine Fehlfunktion dieses Signalwegs führt zu massiven Fehlbildungen im Laufe der Embryonalentwicklung und kann bei Erwachsenen Karzinome verursachen. In Säugetieren sind zur Zeit 3 Hedgehog-Proteine bekannt (sonic hedgehog, indian hedgehog und desert hedgehog).

Der Hedgehog-Signalweg basiert auf einer Proteolyse. Er wird aktiv, wenn das Hedgehog-Protein an den Rezeptor Patched (s.u. PTCH 1-Gen) bindet. Hierdurch wird die (physiologische) Hemmung des Rezeptors (SMO = Smoothened) durch PTCH1 aufgehoben.

Wenn der Hedgehog-Signalweg aktiv ist und ein Signal weiterleitet, kann das Protein Ci nicht mehr abgebaut werden, diffundiert in den Zellkern und reguliert dort die Genexpression. Es konnte gezeigt werden, dass der Hedgehog Signalweg für die Pathogenese von Basalzellkarzinomen eine entscheidende Bedeutung hat. Die meisten sporadischen Basalzellkarzinome weisen Mutationen in diesem Signalweg auf. Daneben findet man auch Mutationen des p-53 Tumorsuppressorgens. Für das autosomal dominante Gorlin-Goltz-Syndrom konnte eine Mutation im PTCH1-Gen nachgewiesen werden.

Inhibitoren des Hedgehog-Signalweges (GDC-0449/Fa. Gentech; s.a. Itraconazol) stellen ein neuen medikamentösen Ansatz in der Therapie des fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms dar. GDC-0449 ist ein kleines Molekül, das an SMO bindet und damit die Signalweiterleitung unterbindet (s.u. Basalzellkarzinom).

1. Hafner C (2010) Zielgrichtete medikamentöse Therapie des Basalzellkarzinoms durch inhibition des Hedgehog-Signalweges. Hautarzt 61: 356-358
2. Rubin AL et al. (2005) Basal-cell carcinoma. N Engl J Med 353: 2262-2269
3. Van Hoff et al. (2009) Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell-carcinoma. N Engl J Med 361: 1164-1172
4. Zugasti O et al. (2005) The function and expansion of the Patched- and Hedgehog-related homologs in C. elegans. Genome Research 15: 1402-1410