Immundefekte primäre (Defekte der intrinsischen Immunität)

Unter dem Begriff „Primäre Immundefekterkrankungen“ (Synonym: Immundefizienz-Syndrome) werden verschiedene Erkrankungen des Immunsystems zusdammengefasst, die durch eine passagere oder auch irreversible Störung der Abwehrfunktion gekennzeichnet sind. Als angeborene oder primäre Immundefekte (PID) werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Immundefizienz angeboren ist, familiär gehäuft auftritt und/oder vererbt werden kann. Der PID-Gruppe werden Erkrankungen gegenübergestellt und mit dem Oberbegriff „sekundäre Immundefekte“ bezeichnet, bei denen eine die Immundefizienz erworben wurde. Das wichtigste und bekannteste Beispiel hierfür ist AIDS (acquired immune deficiency syndrome).

Patienten mit Defekten im Bereich der intrinsischen immunität haben ebenfalls wiederkehrende invasive Infektionen. Dies kann  versch. Bakterien (z.B. Pneumokokken, Staphylokokken/ MyD88-, IRAK4-Defekte) oder Warzen (WHIM-Syndrom, Epidermodysplasia verruciformis) oder auch Pilzinfektionen betreffen (Chronische Mukokutane Candidiasis). Definierte Defekte in der "Innate Immunity" betreffen zelluläre Immunantworten nach Zellaktivierung über sogenannte Toll-like-Rezeptoren (TLRs) oder z.B. innerhalb der Signalverarbeitung über den NF-κB Weg.

Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases (MSMD)

• Interleukin-12/IL-23-Rezeptor beta1 Defekt: AR/ Mutationen in den IL12RB1- und IL23RB1-Genen (IL12/23RB1 steht für Interleukin 12/23 Rezeptor Subunit Beta1)/das IL12RB1 ist auf Chromosom 19p13.11 lokalisiert, das IL23RB1-Gen auf Chromosom 1p31.3/Mutation führt zu einer  erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-gamma.
• Interleukin-12p40 Defekt: AR/Mutation im IL12B-Gen (IL12B  steht für „Interleukin 12B“). Das Gen, das auf Chromosom 5q33.3 lokalisiert ist, kodiert die p40 Untereinheit von IL-12 und IL-23. Mutationen in diesem Gen führen zu  erhöhter Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Die Bildung von IFN-γ ist gestört.
• IL12RB2 (Interleukin-12RB2) Defekt: AR/Mutation im IL12RB2 -Gen (IL12RB2 steht für „Interleukin 12 Receptor Subunit Beta 2“/Chr. 1p31.3)/ kodiert ein Transmembranprotein vom Typ I eine Untereinheit des Interleukin-12-Rezeptorkomplexes/Koexpression dieses und des IL12RB1-Proteins führt zur Bildung einer hochaffinen IL12-Bindungsstelle die für die IL12-abhängige Signalübertragung notwendig ist/ Mutationen in diesem Gen führen zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen (s.u. Mendelian susceptibility to mycobacterial diseasesen) 
• IFNGR1 Defekt: AD/Mutation im IFNGR1-Gen/IFNGR1 steht für: Interferon Gamma Receptor 1/  Mutation führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ, gestörtes Signalling.
• IFNGR2 (IFN-gamma Rezeptor 2) Defekt: AR/Mutation im IFNGR2-Gen/Chromosom 21q22.11/ IFNGR2 steht für: Interferon gamma Rezeptor 2/ Mutation führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen (s.u. MSDM, IFNGR2-Defekt). Gestörtes Signalling/kein Signal durch IFN-gamma.
• STAT1 Defekt (AD Form): AD/Mutation im STAT1-Gen (STAT1 steht für Signal Transducer And Activator Of Transcription 1), das auf Chromosom 2q32.2 lokalisiert ist/die LOF-Mutation führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien/gestörtes IFN-γ-Signalling. Krankheiten, die mit STAT1 assoziiert sind, umfassen Immundefizienz 31B und Immundefizienz 31A.
• Makrophagen-gp91 PHOX Defekt: X-chromosomal rezessive Keimbahnmutation im CYBB-Gen das auf der zytogenetischen Bande Xp21.1-p11.4 lokalisiert ist (CYBB steht für „Cytochrome B-245 Beta Chain“). Die Mutation führt zu einer isolierten Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen; weiterhin gestörtes "Killing" durch Makrophagen.
• IRF8 Defekt: autosomal dominante Mutation im IRF8-Gen (IRF8 steht für Interferon regulatory factor 8), das auf Chromosom 16q24.1 lokalisiert ist. Es besteht eine isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen (s. Immundefizienz 32A).
• IRF8 Defekt: autosomal rezessive Mutation im IRF8-Gen (IRF8 steht für Interferon regulatory factor 8). Das Gen ist an  Chromosom 16q24.1 lokalisiert. Es besteht eine  Anfälligkeit gegenüber viralen Infektionen (s. Immundefizienz 32B).
• Tyk2 Defekt: autosomal rezessive Mutation im TYK2-Gen (TYK2 steht für Tyrosinkinase 2), das auf Chromosom 19p13.2 lokalisiert ist. Mutation in der Tyrosinkinase 2 führen zu einer Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Gestörtes Signalling für diverse Zytokine. Erhöhtes IgE möglich (s.u.Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases - MSMD).
• P1104ATYK2 Homozygotie: AR/Mutation im TYK2-Gen (TYK2 steht für Tyrosinkinase 2)/ Chromosom 19p13.2 / Mutation führt zu einer gestörten Antwort auf IL-23 mit einer erhöhten klinischen Anfälligkeit für Mykobakteriosen.
• ISG 15 Defekt: AR/Mutation im ISG15-Gen (ISG15 steht für „ISG15 Ubiquitin Like Modifier“), das auf Chromosom 1p36.33 lokalisiert ist. Das Gen kodiert für ein durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitin-ähnlichen Protein. Die Mutation führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Weiterhin finden sich Verkalkungen im Gehirn sowie eine gestörte Bildung von IFN-gamma.
• RORC Defekt: AR/Mutation im RORC-Gen (RORc steht für „RAR-related orphan receptor C“), das auf Chromosom 1q21lokalisiert ist/Mutation im RORC-Gen führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Candida (s.a. Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases; s. Immundefizienz 42). Ursächlich ist eine fehlende IFN-γ Produktion sowie ein völliges Fehlen von IL-17A/F produzierenden T-Zellen.
• JAK1 LOF Defekt: AR/Mutation im JAK1-Gen (JAK1 steht für Januskinase 1), das auf Chromosom 1p31.3 lokalisiert ist. Die Mutation hat eine reduzierte JAK1-Aktivierung sowie eine reduzierte IFN-γ Produktion zur Folge. Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Viren. Neigung zu Urothel-Ca.
• Epidermodysplasia verruciformis-Gruppe
• EVER1 (TMC6) Defekt: AR/Mutationen im TMC6 –Gen (TMC6 steht für „Transmembrane Channel Like 6 „) das auf Chromosom 17q25.3 lokalisiert ist. Das Gen kodiert für ein kanalähnliches Transmembranprotein mit 10 Transmembrandomänen und 2 Leucin-Zipper-Motiven. Beide EVER (Epidermodysplasia Verruciformis)- Proteine bilden zusammen mit CIB1 einen Komplex in Keratinozyten. Mutationen im TMC6 –Gen  führen zum Krankheitsbild der Epidermodysplasia verruciformis die  durch HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs gekennzeichnet ist.
• EVER2 (TMC8) Defekt: autosomal rezessive Mutationen im TMC8 –Gen (TMC6 steht für „Transmembrane Channel Like 8 „) das auf Chromosom 17q25.3 lokalisiert ist. Das Gen kodiert für ein kanalähnliches Transmembranprotein mit 10 Transmembrandomänen und 2 Leucin-Zipper-Motiven.  Beide EVER (Epidermodysplasia Verruciformis)- Proteine bilden zusammen mit CIB1 einen Komplex in Keratinozyten. Mutationen im TMC6 –Gen  führen zum Krankheitsbild der Epidermodysplasia verruciformis die  durch HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs gekennzeichnet ist.
• CIB1 Defekt: AR/Mutationen im CIB1-Gen (CIB1 steht für „Calcium And Integrin Binding 1“)/Chr.15q26.1/ Gen kodiert ein Mitglied der EF-Hand-Domäne-enthaltenden Kalzium-bindenden Superfamilie/ Protein interagiert mit vielen anderen Proteinen/ist möglicherweise am Zellüberleben und an der Zellproliferation beteiligt/ Mutationen werden mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter HPV (Gruppe B1)-Infektionen (s.a. Epidermodysplasia verruciformis).
• CXCR4 Defekt(WHIM-Syndrom/WHIM steht für: Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis)/ AD/ „Gain-of-function Mutation“ im CXCR4-Gen (CXCR4 steht für „C-X-C Motif Chemokine Receptor 4“; Chromosom 2q22.1). Das Gen kodiert für den Rezeptor des Chemokins CXCL12. 
• Prädisposition zu anderen schweren viralen Infektionen.
• STAT1 LOF Defekt: autosomal rezessive LOF Mutationen bei STAT1. (STAT1 steht für Signal Transducer And Activator Of Transcription 1), das auf Chromosom 2q32.2 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu Störungen der STAT1-abhängigen Antwort auf IFN-α, IFN-ß, IFN-γ und IFN-λ. Weiterhin bestehen Störungen bei T- und NK-Zellen die klinisch durch  schwere virale und mykobakterielle Infektionen gekennzeichnet sind.
• STAT2 Defekt: autosomal rezessive Mutationen im STAT2-Gen (STAT2 steht für Signal Transducer And Activator Of Transcription 2), das auf Chromosom  12q13.3 lokalisiert ist. Die immunologische Antwort auf Typ 1/3-Interferone ist gestört Störung der STAT2-abhängigen Antwort auf IFN-alpha, IFN-gamma. Störungen bei T- und NK-Zellen. Klinisch kennzeichnet sich das Syndrom durch  schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern.
• IRF9 Defekt: autosomal rezessive Mutation im IRF9-Gen (IRF9 steht für „Interferon Regulatory Factor 9) das auf Chromosom 14q12 lokalisiert ist. Mutationen im IRF9-Gen führen zu schwer verlaufender Influenza (s.a. Immundefizienz 65/Mutation im IRF9-Gen).
• IRF7 Defekt: AR/ Mutation im IRF7-Gen (IRF7 steht für Interferon Regulatory Factor 7) das auf Chromosom 11p15.5 lokalisiert ist/IRF7 kodiert den Interferon-Regulationsfaktor 7, ein Mitglied der Familie der Interferon-Regulations-Transkriptionsfaktoren (IRF)/kodierte Protein spielt eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunantwort gegen DNA- und RNA-Viren/Mutationen im IRF7 –Gen führen zu Störung der Antwort auf IFN-α, IFN-ß, IFN-γ und IFN-gamma. Klinisch auffällig sind schwere Influenza-Infektionen.
• IFNAR1 Defekt: AR/Mutationen im IFNAR1-Gen (IFNAR1 steht für „Interferon Alpha And Beta Receptor Subunit 1“) das auf Chromosom 21q22.11 lokalisiert ist/ das kodierte Protein ist ein Membranprotein vom Typ I und gehört zur Familie der Typ-II-Zytokinrezeptoren/ es bildet eine der beiden Ketten des Rezeptors für Interferon alpha und beta/die Bindung und Aktivierung des Rezeptors stimuliert Janus-Proteinkinasen, die mehrere Proteine phosphorylieren, darunter STAT1 und STAT2/ Mutationen in diesem Gen führen zu Störungen der Antwort auf Typ I Interferone, weiterhin zu schweren Impfkomplikationen nach Gelbfieber- oder Masernimpfung.
• IFNAR2 Defekt: AR/Mutationen im IFNAR2-Gen (IFNAR2 steht für „Interferon alpha and beta receptor subunit 2“/ Chr. 21q22.11)/ kodierte Protein ist ein Membranprotein vom Typ I/ Familie der Typ-II-Zytokinrezeptoren/bildet eine der beiden Ketten des Rezeptors für die Interferone alpha und beta/ Die Bindung und Aktivierung des Rezeptors stimuliert Janus-Proteinkinasen/phosphorylieren STAT1 und STAT2/  Mutationen führen zu Störungen der Antwort auf Typ I Interferone, z.B. zu disseminierte Impfmasern oder HHV-6-Infektionen.
• CD16 Defekt (niedrigaffiner Fcg Rezeptor): AR/Mutationen im FCGR3A-Gen  (FCGR3A steht für „Fc Fragment Of IgG Receptor IIIa“) das auf Chromosom 1q23.3 lokalisiert ist/Mutationen führen zu einer Anfälligkeit gegenüber schweren Virusinfektionen, z.B. HSV, EBV, HPV.
• MDA5 LOF Defekt: AR/ LOF- Mutationen im IFIH1-Gen (IFIH1 steht für „Interferon Induced With Helicase C Domain 1“) das auf Chromosom 2q24.2 lokalisiert ist/Mutationen in diesem Gen führen zu Anfälligkeit gegenüber Rhino- und anderen RNA-Viren.
• RNA Polymerase III Defekt: AD/Mutationen in den Genen POLR3A, POLR3c  oder POLR3F/Mutationen führen zu einer gestörten Viruserkennung und einer gestörten IFN-Produktion nach viralem Kontakt. Klinisch sind schwere Varizelleninfektionen auffällig.
• Herpes simplex Enzephalitis
• TLR3 Defekt: AR oder AD/ Mutationen im TLR3-Gen, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten. Klinisch besteht eine erhöhte Gefahr an einer HSV-1 Enzephalitis (inkomplette Penetranz für diesen und folgende Defekte) zu erkranken. Auch schwere Influenza oder Varizellen möglich
• UNC93B1 (unc-93 homolog B1): autosomal rezessiver Defekt im UNC93B1-Gen. Das kodierte Protein ist an der Bildung von IFN-α, -β, -λ  beteiligt. Die Mutation führt zu einer erhöhten Gefahr an einer HSV-1 Enzephalitis zu erkranken. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten.
• TRAF3 (TNF receptor associated factor 3) Defekt: TRAF3 ist an der Bildung von IFN-α, -β, -λ beteiligt. Die Mutation führt zu einer erhöhten Gefahr an einer HSV-1 Enzephalitis zu erkranken. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten.
• TRIF Defekt: autosomal dominante oder autosomal rezessive Mutation bei TICAM1 (TICAM1 steht für toll-like receptor adaptor molecule 1). Das kodierte Protein ist an der Bildung von IFN-α, -β, -λ beteiligt. Die Mutation führt zu einer erhöhten Gefahr an einer HSV-1 Enzephalitis zu erkranken. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten.
• TBK1 Defekt: autosomal dominante Mutation im TBK1-Gen (TBK1 steht für „TANK-binding kinase 1“). Das von diesem Gen kodierte Protein ist an der Bildung von IFN-α, -β, -λ beteiligt. Die Mutation führt zu einer erhöhten Gefahr an einer HSV-1 Enzephalitis zu erkranken. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten.
• IRF3 Defekt: autosomal dominante Mutation im IRF3-Gen. HSV-1 Enzephalitis. Das von diesem Gen kodierte Protein ist an der Bildung von IFN-α, -β, -λ beteiligt. Die Mutation führt zu einer erhöhten Gefahr an einer HSV-1 Enzephalitis zu erkranken. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten.
• DBR1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im DBR1-Gen. Das von diesem Gen kodierte Protein ist an der Bildung antiviraler Interferone beteiligt. Die Mutation führt zu einer erhöhten Gefahr an Hirnstamminfektionen durch HSV und andere Viren zu erkranken.
• Disposition zu invasiven Pilzinfektionen
• CARD9 Defekt: AR/Mutation im CARD9-Gen, das auf Chromosom 9q34.3 lokalisiert ist. Das vom CARD9-Gen (CARD9 steht für „Caspase Recruitment Domain Family Member 9“)  kodierte Protein ist ein Mitglied der CARD-Proteinfamilie, die durch das Vorhandensein einer charakteristischen Caspase-assoziierten Rekrutierungsdomäne (CARD) definiert ist. CARD9 spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei der Zellapoptose. Die CARD9-Mutation führt zu einem gestörten Signalweg. Die Folge sind invasive Candida-Infektionen, tiefe Dermatophytosen, invasive Infektionen mit anderen Pilzen.
• Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)
• IL-17RA Defekt: AR/Mutationen im IL17RA –Gen (IL17RA steht für  „Interleukin 17 Receptor A“) das auf Chromosom 22q11.1 lokalisiert ist/durch das mutierte Rezeptorprotein ist kein IL17-Signal induzierbar. Die klinische Folge ist eine "Chronisch mukokutane Candidiasis". Der Defekt (Rezeptorverlust) wirkt sich in Epithelzellen, Fibroblasten und  Monozyten aus (s.Immundefizienz 51).
• IL-17RC Defekt: autosomal rezessive Mutation im IL17RC-Gen (IL17RC steht für  „Interleukin 17 Receptor C“) das auf Chromosom 3p25.3 lokalisiert ist. Das mutierte Rezeptorprotein  führt dazu, dass durch IL-17 kein Signal induzierbar ist. Die klinische Folge ist eine Chronische mukokutane Candidiasis, Follikulitiden.  Der Defekt wirkt sich in Epithelzellen, Fibroblasten und  Monozyten aus.
• IL-17F Defekt: autosomal dominante Mutation im IL17F-Gen (IL17F steht für Interleukin-17F das auf Chromosom 6p12.2 lokalisiert ist. Die Mutation im IL17F-Gen führt zu einem defizienten IL17F. Die klinische Folge ist eine Chronische mukokutane Candidiasis, Follikulitiden.
• STAT1 (GOF)Mutation: AD/Mutation im STAT1-Gen (STAT1 steht für „Signal Transducer And Activator Of Transcription 1“; 2q32.2)/ das STAT1-Protein ist ein Mitglied der STAT-Proteinfamilie und kann durch verschiedene Liganden wie Interferon-alpha, Interferon-gamma, EGF, PDGF und IL6 aktiviert werden. Das Protein spielt eine wichtige Rolle bei Immunreaktionen auf virale, und mykobakterielle Erreger. Mutationen in diesem Gen werden mit den Immundefizienzen 31B, 31A und 31C in Verbindung gebracht (Chronische mukokutane Candidiasis). Weiterhin treten vermehrt  autoimmunologische Erkrankungen auf (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien).
• ACT1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im TRAF3IPT2-Gen (TRAF3IPT2 steht für „TRAF3 Interacting Protein 2“) das auf Chromosom 6q21 lokalisiert. Das Gen kodiert für Act1, einem wiochtigen Adaptor im IL-17A-Signalweg. Die Mutation führt zu einem fehlenden Response auf IL-17 Isoformen: Fibroblasten reagieren nicht auf IL-17A und F, T-Zellen nicht auf IL-17E. Die klinische Folgen sind eine "Chronische mukokutane Candidiasis", Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie.
• Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings mit Suszeptibilität gegenüber Bakterien
• IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4) Mangel: autosomal rezessive Mutation im IRAK4-Gen, das auf Chromosom 12q12 lokalisiert ist. Das Gen kodiert eine Kinase, die NF-kappaB sowohl im Toll-like-Rezeptor (TLR)- als auch im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Signalweg aktiviert. Diese Kinase ist für die meisten angeborenen Immunreaktionen unerlässlich. Mutationen in diesem Gen führen zu IRAK4-Mangel, zu Störungen des TLR- und IL-1R- „Signalling“, zu Defekten in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten. Klinisch imponieren v.a. wiederkehrende invasive Pneumokokken-Erkrankungen.Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren.
• MyD88 Defekt: AR/Mutation im MyD88-Gen (MyD88 steht für „Myeloid Differentiation Primary Response Protein MyD88“), das auf Chromosom 3p22.2 lokalisiert ist/das kodierte Protein „MYD88“  ist ein Adapterprotein, das am Toll-like-Rezeptor- und IL-1-Rezeptor-Signalweg bei der angeborenen Immunantwort beteiligt ist/wirkt über IRAK1, IRAK2, IRF7 und TRAF6 und führt zu NF-kappa-B-Aktivierung, Zytokinsekretion und Entzündungsreaktion/ Mutaionen führen zu bakteriellen Infektionen, zu Störungen des TLR- und IL-1R- Signalling/ zu den Erkrankungen die mit MYD88 assoziiert sind, gehören Immundefizienz 68 und Makroglobulinämie, Waldenström 1 (s.a. Makroglobulinämie, Waldenström).
• IRAK1 Defekt: Xchromosomal rezessive Mutation im IRAK1-Gen (IRAK1 steht für „Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 1) das auf Chromosom Xq28 lokalisiert ist. Die von diesem Gen kodierte Rezeptor-assoziierte Kinase  ist eine Serin/Threonin-Kinase, die bei Stimulation mit dem Interleukin-1-Rezeptor (IL1R) assoziiert. Mutationen in diesem Gen führen zu Defekten in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten. Klinisch imponieren v.a. bakterielle Infektionen. Zu den Krankheiten, die mit IRAK1 assoziiert sind, gehören der „Systemische Lupus Erythematodes“ sowie das X-chromosomale MECP2 Defektsyndrom infolge großer de novo Xq28 chromosomaler Deletion incl. MECP2 und IRAK1. 
• TIRAP Defekt: autosomal rezessive Mutation im TIRAP-Gen (TIRAP steht für „Toll/Interleukin-1 Receptor Domain-Containing Adapter Protein“), das auf Chromosom 11q24.2 lokalisiert ist. Das kodierte Protein, ein TIR-Adaptorprotein, das am TLR4-Signalweg des Immunsystems beteiligt ist, aktiviert NF-kappa-B, MAPK1, MAPK3 und JNK, was zu einer Zytokinsekretion und einer Entzündungsreaktion führt. Funktionsstörungen dieses Adapter-Proteins führen in Fibroblasten und Leukozyten zu Störung der Signalgebung über TLR1/2, TLR2/6 und TLR4. Klinisch werden frühzeitig Staphylokokkeninfektionen evident.
• Andere angeborene Defekte der Immunität mit Beteiligung nicht-hämatopoetischer Gewebe
• Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei RPSA Defekt: autosomal dominante Mutation im RPSA-Gen (RPSA steht für „Ribosomal Protein SA“) das auf Chromosom 3p22.1 lokalisiert ist. Dieses Gen kodiert einen hochaffinen, nicht zur Integrinfamilie gehörenden Lamininrezeptor 1. Dieser Rezeptor wird auch als 67 kD-Laminin-Rezeptor, 37 kD-Laminin-Rezeptor-Vorläufer (37LRP) und p40-Ribosom-assoziiertes Protein bezeichnet. Die Aminosäuresequenz des Lamininrezeptors 1 ist im Laufe der Evolution hoch konserviert, was auf eine biologische Schlüsselfunktion schließen lässt. Das ICA-Syndrom (CD-10: Q89.0; OMIM: 271400) ist durch das Fehlen der Milz gekennzeichnet sowie durch schwere, wiederkehrende, schwerwiegenden Infektionen (insbesondere Pneumokokken-Sepsis) bei ansonsten scheinbar gesunden Säuglingen.
• HMOX Defekt mit isolierter angeborener Asplenie (ICA): autosomal rezessive Mutation im HMOX-Gen (HMOX steht für „Heme Oxygenase“) das für die Häm-Oxygenase kodiert, ein wesentliches Enzym des Häm-Katabolismus. Das Enyzm spaltet Häm zu Biliverdin, das anschließend durch Biliverdin-Reduktase in Bilirubin umgewandelt wird, und zu Kohlenmonoxid, einem mutmaßlichen Neurotransmitter. Die Häm-Oxygenase kommt in Form von 2 Isoenzymen vor, einer induzierbaren Häm-Oxygenase-1 und einer konstitutiven Häm-Oxygenase-2 (HMOX1 und HMOX2). Klinisch finden sich die Zeichen der ICA; weiterhin Hämolyse, Nephritis und Inflammation.
• APOL1- Nukleotidvarianten/Trypanosomiasis –Resistenz:  Nukleotidvarianten im APOL1- Gen (APOL1 steht für Apolipoprotein L1) das auf Chromosom 22q12.3 lokalisiert ist, tragen zum erhöhten Risiko einer Nierenerkrankung bei Menschen afrikanischer Abstammung bei. Es wird vermutet, dass die hohe Allelhäufigkeit dieser Varianten auf die Resistenz zurückzuführen ist, die sie gegen die krankheitsverursachende Trypanosomenart verleihen, die an der Afrikanischen Schlafkrankheit des Menschen beteiligt ist. Menschen afrikanischer Abstammung haben ein erhöhtes Risiko, an einer chronischen Nierenerkrankung zu erkranken, was hauptsächlich auf zwei Varianten im Apolipoprotein L1 (APOL1)-Gen zurückzuführen ist, die nur bei Menschen westafrikanischer Herkunft vorkommen. Es wird vermutet, dass diese Varianten genetisch dominiert, weil sie einen Schutz gegen die Afrikanische Schlafkrankheit bieten, die durch den Parasiten Trypanosoma brucei verursacht wird.
• NBAS Defekt und akutes Leberversagen: autosomal rezessive Mutation im NBAS-Gen (NBAS steht für „Neuroblastoma-Amplified Gene Protein“) das auf Chromosom 2p24.3 lokalisiert ist. Das kodierte Protein ist offenbar am Golgi-to-ER-Transport beteiligt ist. Mutationen in diesem Gen werden mit Kleinwuchs, Sehnervenatrophie und Pelger- Huët -Anomalie in Verbindung gebracht. Hierbei liegt eine autosomal-dominant vererbte Laminopathie, vor bei der es zu einer Missbildung des Leukozytenkerns kommt. Bei homozygoten Merkmalsträgern können funktionelle Störungen der Granulozyten und andere Symptome auftreten. Weiterhin Fieber-induziertes Leberversagen.
• RANBP2 Defekt und Akute nekrotisierende Enzephalopathie: autosomal dominante Mutation  im RANBP2-Gen (RANBP2 steht für „RAN Binding Protein 2“) das auf Chromosom 2q13 lokalisiert ist. Das Gen kodiert ein sehr großes RAN-bindendes Protein, das immunolokalisiert an den Kernporenkomplex gebunden ist. Zu den Krankheiten, die mit RANBP2 assoziiert sind, gehören die „Akute Nekrotisierende Enzephalitis“.
• CLCN7 Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im CLCN7-Gen (CLCN7 steht für „Chloride Voltage-Gated Channel 7“) das auf Chromosom 16p13.3  lokalisiert ist. CLCN7 kodiert für ein Chloridkanal-Protein (Chloridkanal 7). Chloridkanäle spielen eine wichtige Rolle in der Plasmamembran und in intrazellulären Organellen. Defekte in diesem Gen sind die Ursache für die autosomal rezessive Osteopetrose Typ 4 (OPTB4) sowie für die autosomal dominante Osteopetrose Typ 2 (OPTA2; Marmorkrankheit). Osteopetrose ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch abnorm verdichtete Knochen gekennzeichnet ist.
• SNX10 Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im SNX10-Gen.
• OSTM1 Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im OSTM1-Gen.
• PLEKHM1 Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im PLEKHM1-Gen.
• TCIRG1 Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im TCIRG1-Gen.
• TNFRSF11A Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im TNFRSF11A-Gen.
• TNFSF11 Defekt und Osteopetrosis: autosomal rezessive Mutation im TNFSF11-Gen.
• NCSTN Defekt und Hidradenitis suppurativa: AD/ Mutation im NCSTN-Gen (NCSTN steht für „Nicastrin“) das auf Chromosom 1q23.2 lokalisiert ist. Das NCSTN-Gen kodiert ein Typ-I-Transmembranglykoprotein, das ein integraler Bestandteil des multimeren Gamma-Sekretase-Komplexes ist. Das kodierte Enzym spaltet integrale Membranproteine, einschließlich Notch-Rezeptoren und Beta-Amyloid-Vorläuferprotein. Die Spaltung des Beta-Amyloid-Vorläuferproteins führt zu Amyloid-Beta-Peptid, dem Hauptbestandteil der neuritischen Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Mutationen im NCSTN-Gen werden mit "familiärer Acne inversa" in Verbindung gebracht.
• PSENEN 2 Defekt und Hidradenitis suppurativa: AD/Mutation im PSENEN2-Gen (s.dort). PSENEN kodiert für das Protein PSEN2. Das kodierte Protein ist eine wichtige Untereinheit des gamma-Sekretase-Komplexes, eines Endoprotease-Komplexes, der die intramembranäre Spaltung integraler Membranproteine wie Notch-Rezeptoren und APP (Amyloid-beta-Vorläuferprotein) katalysiert.
• PSEN2 Defekt: moduliert sowohl die Endoproteolyse von Presenilin als auch die Gamma-Sekretase-Aktivität.  Mutationen, die zu einer Haploinsuffizienz des Gen führen, sind mit der familiären Hidradenitis suppurativa (s.u. Acne inversa-2 - ACNINV2 mit oder ohne Dowling-Degos-Krankheit (OMIM: 613736) assoziiert. Alternatives Spleißen führt zu mehreren Transkriptvarianten.
• Andere angeborene Defekte in Leukozyten
• IRF4 Defekt: AD/Mutation im IRF4-Gen (IRF4 steht für „Interferon Regulatory Factor 4“) das auf Chromosom 6p25.3 lokalisiert ist. Das IRF4-Gen kodiert für ein Mitglied Protein der  IRF-Familie (interferon regulatory factor) von Transkriptionsfaktoren, die durch eine einzigartige Tryptophan-Pentad-Repeat-DNA-Bindungsdomäne gekennzeichnet sind. Die IRFs spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Interferonen als Reaktion auf eine Virusinfektion und bei der Regulierung von Interferon-induzierbaren Genen. Eine chromosomale Translokation, an der dieses Gen und der IgH-Lokus beteiligt sind, t(6;14)(p25;q32), kann eine Ursache des Multiplen Myeloms sein. Zu den weiteren Krankheiten, die mit IRF4 assoziiert sind, gehören Haut/Haar/Augenpigmentierung und die Whipple-Krankheit.
• IL18BP Defekt: Mutation im IL18BP-Gen (IL18BP steht für „Interleukin 18 Binding Protein“) das auf Chromosom 11q13.4 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein fungiert als Inhibitor des proinflammatorischen Zytokins IL18. Es bindet IL18, verhindert die Bindung von IL18 an seinen Rezeptor und hemmt so die IL18-induzierte IFN-gamma-Produktion, was zu einer verringerten T-Helfer-Typ-1-Immunantwort führt. Zu den Krankheiten, die mit IL18BP-Funktionsstörungen assoziiert sind, gehören eine fulminant verlaufende Virushepatitis A sowie das Molluscum Contagiosum.