IRF8-Gen

Das IRF8-Gen (IRF8 steht für „Interferon Regulatory Factor 8“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom 16q24.1 lokalisiert ist.

Das vom IRF8-Gen kodierte Protein, das Interferon Consensus Sequence-Binding Protein (ICSBP) ist ein Transkriptionsfaktor aus der Familie der Interferon (IFN) Regulatory Factors (IRF). Proteine dieser Familie bestehen aus einer konservierten DNA-Bindungsdomäne im N-terminalen Bereich und einem divergenten C-terminalen Bereich, der als regulatorische Domäne dient. Die Proteine der IRF-Familie binden an das IFN-stimulierte Response-Element (ISRE) und regulieren die Expression von Genen, die durch IFN vom Typ I stimuliert werden, nämlich IFN-alpha und IFN-beta. Die Proteine der IRF-Familie kontrollieren auch die Expression von IFN-alpha- und IFN-beta-regulierten Genen, die durch eine Virusinfektion induziert werden.

Zu den Krankheiten, die mit IRF8 assoziiert sind, gehören Immundefizienz 32A und Immundefizienz 32B.

AML: Der Transkriptionsfaktor IRF8 wurde als AML-spezifisches Anfälligkeitsgen beim Menschen identifiziert. IRF8 wird in einer Untergruppe von AML-Zellen hochreguliert. So wird eine hohe IRF8-Expression mit einer schlechteren Prognose der Patienten in Verbindung gebracht (Liss F et al. 2021). IRF8 reguliert wichtige Signalmoleküle wie die Kinasen SRC und FAK, die Transkriptionsfaktoren RUNX1 und IRF5 sowie den Zellzyklusregulator Cyclin D1.IRF8 könnte zukünftig als Biomarker und potenzielles molekulares Ziel in einer Untergruppe menschlicher AML dienen.

Immundefizienz 32A (syn:IMD32A/ OMIM: 614893): der autosomal-dominante IRF8-Mangel verursacht einen abnormen myeloischen Phänotyp im peripheren Blut mit einem deutlichen Verlust an CD11C-positiven dendritischen Zellen. Diese Funktionsstörung führt zu einer selektiven Anfälligkeit für mykobakterielle Infektionen, eine Immundfizienz die als Mendelsche Anfälligkeit für Mykobakterienerkrankungen (MSMD) bezeichnet wird (Hambleton et al. 2011). MSMD ist eine seltene Erkrankung, die durch eine Prädisposition für Erkrankungen gekennzeichnet ist, die durch schwach virulente Mykobakterien (z. B. BCG-Impfstoffe und Umweltmykobakterien) bei ansonsten gesunden Personen verursacht werden. MSMD zeigen bei hämatologischen und immunologischen Routinetests keine Auffälligkeiten. Die Bezeichnung MSMD gibt nicht alle klinischen Merkmale wieder, da die Patienten auch für Salmonellose, Candidose und Tuberkulose und seltener für Infektionen mit anderen intramakrophagen Bakterien, Pilzen oder Parasiten und vielleicht sogar einigen Viren anfällig sind.

Immundefizienz 32B (syn:IMD32B/ OMIM: 226990): der autosomal rezessive primärer Immundefekt, der durch rekurrierende Infektionen gekennzeichnet ist, die aus variablen Defekten in der Entwicklung oder Funktion von Immunzellen, einschließlich Monozyten, dendritischen Zellen und natürlichen Killerzellen (NK), resultieren. Die Patienten sind besonders anfällig für virale Erkrankungen (Mace et al. 2017).

1. Bustamante J et al. (2014) Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity. Semin Immunol 26:454-470.
2. DiNardo CD et al.(2016) Mutations in AML: Prognostic and therapeutic implications. Hematol. Am. Soc Hematol Educ Program 2016:348–355.
3. Hambleton S et al. (2011) IRF8 mutations and human dendritic-cell immunodeficiency. New Eng. J. Med 365: 127-138.
4. Liss F et al. (2021) IRF8 Is an AML-Specific Susceptibility Factor That Regulates Signaling Pathways and Proliferation of AML Cells. Cancers (Basel) 13:764.
5. Mace EM et al. (2017) Biallelic mutations in IRF8 impair human NK cell maturation and function. J Clin Invest 127: 306-320.