Mendel’sche Anfälligkeit für Erkrankung durch MykobakterienD84.8
Synonym(e)
Definition
MSMD, die „Mendelian susceptibility to mycobacterial disease“ ist ein seltenes, autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal-rezessiv vererbtes (monogenes) Immundefizienz-Syndrom hervorgerufen durch molekulare Defekte im IL12 / IFNγ-abhängigen Signalweg. MSDM führt zu einer erhöhten selektiven Anfälligkeit für lokale oder disseminierte Infektionen durch nur gering virulente Mykobakterien, wie das Bazillus Calmette-Guérin (BCG)-Impfstoffen und Mykobakterien aus der Umwelt (EM), bzw. durch typhöse und nicht-typhöse Salmonellen führt. MSDM ist gekennzeichnet durch schwere, rezidivierende, disseminierte oder lokal begrenzte Infektionen.
Ätiopathogenese
Bekannt sind bisher 16 Gene, die mit MSMD assoziiert sind. Diese weisen eine beträchtliche allelische Heterogenität auf, die zu versch. genetisch und auch pathogenetisch unterschiedlichen Krankheiten führt. Die meisten MSMD-Mängel treten isoliert auf und werden als selektive Anfälligkeit für mykobakterielle Erkrankungen auffällig. Die wichtigsten Mutationen betreffen folgende Gene:
2 Gendefekte werden X-chromosomal vererbt:
Alle Mutationen beeinträchtigen die Interleukin-12-abhängige IFN-gamma-Signalaktivität . Die hohe allelische Heterogenität führt zu mehreren genetisch klar definierten und auch pathogenetisch unterschiedlichen Krankheiten.
Klinisches Bild
Der autosomal-rezessiv (AR) vererbten vollständige Mangel der Interferon-gamma-Rezeptoren 1 (IFN-gammaR1) und 2 (IFN-gammaR2) führt zu den gravierensten Krankheitsbildern. Diese werden bereits in den ersten Lebensjahren manifest. Die Infektionen durch BCG und EM treten häufig als disseminierte Krankheitsbilder in Erscheinung. Sie betreffen v.a. die Weichteile, Haut, Lymphknoten und das Skelettsystem sowie die Lungen. Auch andere Infektionen, mit typhösen und nicht-typhösen Salmonella spp., mit Listeria monocytogenes wurden beschrieben.
X-chromosomal-rezessiv (XR) vererbte Mutationen von MSMD, meist mit weniger schwerem klinischen Verlauf werden verursacht durch partiellen Mangel von IFN-gammaR1 und IFN-gammaR2. Dies führt zu einem vollständigen Mangel von IL-12R-beta1, IL12B und ISG15 sowie zu einem partiellen Mangel von STAT1 und IRF8. Die Erkrankung manifestiert sich erst nach dem 3 Lebensjahr bis hin zum Erwachsenenalter auf. Die Patienten sind anfällig gegenüber dem Mycobacterium tuberculosis. Bei einem Teil der Patienten treten schwere Infektionen durch nicht-typhöse Salmonellen auf, insbesondere beim IL-12R-beta1- und IL12B-Mangel.
Für die Dermatologie besonders wichtig sind auch die Erkrankungen mit nichttuberkulösen (atypischen) Mykobakterien. Zu beachten wäre z.B. ein "Schwimmbadgranulom", das einen ungewöhnlichen klinischen Verlauf mit Therapieresistenz aufweist. Aber auch Infektionen durch rasch wachsende Erreger des Mycobacterium-fortuitum-Komplexes (M.fortuitum, M.chelonae, M.abscessus) können auf diesen sepziellen Immundefekt hinweisen.
Therapie
Eine BCG-Impfung soll bei MSMD-Patienten vermieden werden. Patienten mit IL-12B-, IL-12R-Beta1- oder ISG15-Mangel und teilweisem IFN-gammaR-, IRF8- und STAT1-Mangel sprechen gut auf eine antibiotische Therapie an und können auch mit IFN-gamma behandelt werden. Eine Transplantation blutbildender Stammzellen (HSCT) sollte bei denjenigen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen ein vollständiger IFN-gammaR1- bzw. IFN-gammaR2-Mangel besteht. Auf eine hohe Abstoßungsrate sollte hingewiesen werden (es werden hohe IFN-gamma-Werte im Serum dieser Patienten gemessen).