Immunogene Hyperthyreose E05.0

Basedow 1840

Die Immunthyreopathie vom Typ des Morbus Basedow, stellt eine Autoimmunerkrankung mit thyreoidalen (Struma diffusa, Hyperthyreose) und extrathyreoidalen Manifestationen (endokrine Orbitopathie, prätibiales Myxödem, Akropathie) dar, die mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert sein kann. Thyreoideastimulierende Immunglobuline (TSH-R-Ak) sind spezifisch für den Morbus Basedow. Die Diagnose kann durch Anamnese, körperliche Untersuchung, wenige Labortests und ergänzende bildgebende Verfahren sicher und ökonomisch gestellt werden (Menconi F et al. 2014).

• Hyperthyreose ohne Struma
• Hyperthyreose mit diffuser Struma
• Hyperthyreose mit Knotenstruma

Die Inzidenz in MItteleuropa liegt bei 50/100.000 Personen/Jahr; w:m=5:1

Die Hyperthyreose wird ausgelöst durch den TSH-Rezeptor-Antikörper (T-R-A-K) . Dieser Antikörper wirkt stimulierend auf das Schilddrüsenparenchym.  

Vorliegend ist ein komplexes, multifaktorielles Geschehen; neben einer ethnisch gebundenen genetischen Prädisposition (Li H et al.2013), wobei die Gewebsantigene HLA-B8, -DR3 und -DQA1*0501 bei Kaukasiern eine pathogenetisch bedeutsam sind, spielen multiple immunologische Mechanismen sowie psychosoziale Faktoren und Umwelteinflüsse eine tragende Rolle. Es gibt Hinweise auf eine „molekulare Mimikry“ zwischen Schilddrüsenautoantigenen, Antigenen in extrathyreoidalen Geweben (Orbita, Subkutis der Prätibialregion), bestimmten Stressproteinen, viralen und bakteriellen Antigenen (z.B. Yersinia-enterocolitica-Proteine) und Superantigenen.  Vermutlich wird eine Immunantwort gegen bakterielle/virale Antigene angestoßen, die Ähnlichkeiten mit Antigenen der Schilddrüse, z.B. dem humanen TSH-Rezeptor, aufweisen. Die Folge der stattfindenden Antigen-Antikörper-Reaktion ist die Infiltration des Schilddrüsengewebes durch aktivierte autoreaktive Lymphozyten (CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten, B-Lymphozyten) wobei wahrscheinlich versch. Adhäsionsmoleküle (ICAM-1 und -2, E-Selektin, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) eine pathogenetische Rolle spielen. Aktivierte T-Lymphozyten setzen über gebildete Zytokine und Signalstoffe eine humorale Immunantwort in Gang, die über eine antigenspezifische Stimulation von B-Lymphozyten in thyreodalem und extrathyreoidalem lymphatischem Gewebe zur Ausreifung von spezifischen Plasmazellen führt und so die Bildung von Antikörper gegen TSH-R, Schilddrüsenperoxidase, Thyreoglobulin anregt.

Für die Immunhyperthyreose vom Typ MB spezifisch sind die gegen den humanen TSH-Rezeptor gerichteten Antikörper (TSH-R-Ak). Diese stellen keine einheitliche Population dar, sondern repräsentieren ein heterogenes Spektrum polyklonaler Immunglobuline, die an die unterschiedlichen Regionen des TSH-Rezeptors binden und diesen je nach Bindungsaffinität unterschiedlich stark stimulieren oder blockieren. Sie aktivieren durch ihre Bindung an den TSH-R diverse intrazelluläre Signalwege (vor allem die Bildung von cAMP und IP3) und stimulieren neben der Jodaufnahme und dem Schilddrüsenwachstum die Bildung und Freisetzung von Schilddrüsenhormonen. Weiterhin besitzen die TSH-R-Ak neben ihrer funktionell stimulierenden Wirkung auch immunmodulierende Eigenschaften, die ebenfalls über den TSH-R vermittelt werden.

Bei 2/3 der Patienten manifestiert sich ein MB nach dem 35. Lebensjahr; Frauen sind etwa 5x häufiger betroffen als Männer. Bei Frauen betrifft der Zeitpunkt der Realisierung einer immunogenen Hyperthyreose v. a. die Lebensabschnitte mit erheblichen endokrinologischen Veränderungen wie Pubertät, Peripartalzeit und Klimakterium.

Meist manifestiert sich eine immunogene Hyperthyreose mit der „klassischen“ klinischen Symptomenkonstellation der "Merseburger Trias": Struma (70% der Fälle; bei starker Vaskularisation ist ein Schwirren über dem Schilddrüsenparenchym nachweisbar), Sinustachykardie und Exophthalmus.

Weitere klinische Symptome der Hyperthyreose sind: Gewichtsverlust bei gesteigertem Appetit (Heißhunger), evtl. Hyperglykämie (durch gesteigerten Stoffwechsle mit Mobilisierung der Fett- und Glykogendepots), Schweißneigung, Wärmeintoleranz, Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Atemnot bei körperlicher Belastung, gesteigerte Ermüdbarkeit, Nervosität, feinschlägiger Fingertremor der ausgestreckten Finger, Muskelkrämpfe, Durchfälle.

Eine endokrine Orbidopathie (auffällig durch den Exophthalmus, Lidödem, Fremdkörpergefühl, Konjunktivitis, Lichtscheu, Lidretraktion, retrobulbäres Druckgefühl) kommt bei 40% der Patienten zusätzlich zur Hyperthyreose vor. 

Prätibiales Myxödem (5% der Fälle, seltenere Lokalisationen des Myxödems sind Unterarme oder Schulterregionen) (Menconi F et al. 2014). Zuweilen kann bei EO und prätibialem Myxödem eine Akropachie (Hypertrophie der langen Röhrenknochen, distalen Knochenenden und Haut der Extremitäten mit Trommelschlgefingern auftreten (Krützfeld J et al. 2017).  Evtl. Zeichen der Osteoporose (neg. Kalziumbilanz, Hyperkalzurie, erhöhte alkalische Phosphatase).

Bei älteren Patienten mit Immunhyperthyreose vom Typ MB dominieren oligosymptomatische Verlaufsformen mit uncharakteristische Symptomen wie Anorexie, Kraftlosigkeit, Müdigkeit oder Kälteempfindlichkeit, Symptome die häufig als "Alterungserscheinungen" oder neuropsychiatrische Krankheitsbilder verkannt werden.

Auch monosymptomatische Verlaufsformen mit kardialen Arrhythmien (Sinustachykardie, Vorhofflimmern) sind im höheren Alter häufig (Cave: Einsatz jodhaltiger Kontrastmittel kann zu krisenhaften hyperthyreoten Zuständen führen).

Bezüglich Hautveränderungen s.u. Schilddrüsenerkrankungen, Hautveränderungen.

Sonographie: Sonographisch lassen sich Volumen, Binnenstruktur und Echogenität der Schilddrüse beurteilt und dokumentieren. Die Schilddrüse stellt sich sonographisch bei etwa 75% der Patienten als symmetrische, diffuse Struma mit abgerundeten Schilddrüsenlappen, vergrößerter Tiefenausdehnung und auffällig echoarmem Binnenmuster dar.

Szintigraphie: Szintigraphisch zeigt sich eine diffuse, homogene Mehrspeicherung in einer symmetrisch vergrößerten Schilddrüse mit erhöhter Technetium-Gesamtaufnahme (5 bis 20 Prozent). In Gebieten mit endemischem Jodmangel und erhöhter Prävalenz einer Knotenstruma sind bei etwa 10% der Patienten mit MB sonographisch und szintigraphisch gleichzeitig Zeichen einer funktionellen Autonomie nachzuweisen (Marine-Lenhart-Syndrom). Bei der hypertyhreoten Autonomie findet sich eine unifokale, multifokale oder dissmenierte Radionuklidanreicherung.

TSH-R-Ak (=TRAK) Die Messung der TSH-R-Ak in >95% erhöht, anti-TPO-Ak in 70% erhöht. (der konventionelle TSH-R-Ak-Assay erfasst die Gesamtheit der vorliegenden TSH-R-Ak, ermöglicht jedoch keine Unterscheidung ihrer funktionellen Aktivitäten -Stimulation oder Blockade des TSH-Rezeptors).

TSH basal erniedrigt (=Screening-Test); freies Trijodthyronin (fT3) fast immer erhöht, freies Thyroxin fT4 in 90% erhöht.

Ein normaler basaler TSH-Serumspiegel (0,4 bis 4,0 mU/Liter) schließt eine hyperthyreote Funktionslage mit großer Wahrscheinlichkeit aus (Ausnahmen: TSH-produzierender Hypophysentumor, partielle Schilddrüsenhormonresistenz). Offenbar ohne klinische Relevanz ist der Nachweis von ANA (175%), anti-Ro/SS-A in 2.5%; anti-RNP 2.5%, anti-La/SS-B in 1.9% (Nisihara R et al. 2018).

Anamnese (Jodexposition, Symptome der Hyperthyreose), Klinik (schwirrende Struma diffusa, feuchte Haut, Ruhetachykardie, Tremor, symmetrische Hyperreflexie, endokrine Orbidopathie)

Wegweisende Laborkonstellation

Sonographie: diffuse Echoarmut

Szintigraphie: homogene intensive Radionuklidanreicherung

Differentialdiagnostisch ist bei sonographisch echoarmer Schilddrüse v.a. eine Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto abzugrenzen (chronisch schleichender Verlauf, nur selten eine lediglich transiente Hyperthyreose (Hashitoxicose s.u. chronische lymphozytäre Thyreoiditis – Hashimoto); TPO-Ak und Tg-Ak positiv) (Krützfeld J et al. 2017).

Akute Thyreoiditis: Bakterielle (Streptokokken, Staphylokokken) Entzündung der druckdolenten und vergrößerten Schilddrüse bei immunologisch geschwächten Patienten mit erheblichem Krankheitsgefühl, Schluckschmerzen.

Subakute Thyreoiditis de Quervain (akut auftretende schmerzhafte, diffuse multinodöse Schilddrüse).

Invasiv-fibrosierende Thyreoiditis (Riedel Struma). Sehr selten, „sog. eiseharte Struma“, chronischer Verlauf.

Funktionelle Autonomie der Schilddrüse (syn.: autonomes Adenom): Zeichen der Hyperthyreose, meist höheres Alter. Szintigraphischer und sonographischer Nachweis der autonomen Adenome. Bei der disseminierten Autonomie ist bei Abwesenheit einer EO die initiale Bestimmung der TSH-R-Ak (TRAK-Assay) für die Einordnung einer Hyperthyreose als Immunhyperthyreose vom Typ MB hilfreich. Eine TSH-R-Ak-negative Immunthyreopathie vom Typ MB ohne klinische Zeichen einer EO ist selten (etwa 5%) (Krützfeld J et al. 2017).

Ausschluss von Schilddrüsentumoren (Adenome, Karzinome der Schilddrüse).

Interdisziplinäre Kooperation (Hausarzt, Endokrinologe, Nuklearmediziner, Chirurg, Ophthalmologe) ist für eine optimale individuelle Patientenbetreuung und einen langfristigen Therapieerfolg zwingende Voraussetzung.

Die Behandlung einer Immunhyperthyreose vom Typ MB erfolgt traditionell (in angloamerikanischen Ländern wird die subtotale bzw. totale Thyroidektomie als Primärtherapie bevorzugt: Genovese BM et al. 2013) in erster Linie mit Thyreostatika, die die Synthese von Schilddrüsenhormonen hemmen. Mittel der Wahl sind Thiamizol, Carbimazol und Propylthiouracil.

Initialtherapie 10 - 30 mg Thiamazol (15 bis 30 mg Carbimazol), gfls. in Kombination mit einem Betarezeptorenblocker (z.B. Propranolol 3x 20 bis 40 mg/Tag). Kontrollintervalle zunächst alle 2-4 Wochen, nach Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage alle 2-3 Monate. Kontrollen sind notwendig um eine optimale Einstellung (TSH-Spiegel zwischen 0,4 und 1,0 mU/l) mit suffizienter Kontrolle der Hyperthyreose (fT3, fT4) zu gewährleisten. Die Erhaltungstherapie wird je nach klinischem Befund kontinuierlich angepasst. Anzustreben ist eine niedrigere Dosierung (Thiamazol 2,5 bis 10 mg/Tag, Carbimazol 5 bis 15mg). Der TRAK-Wert spielt für die Therapiekontrolle ebenfalls eine Rolle (bei Werten >10IU/l nach 6-monativer Therapie, ist eine Remission unwahrscheinlich).

Nach 1 Jahr wird die Therapie abgesetzt. Eine anhaltende Remission ist nur bei etwa 50 % der Patienten zu erwarten. Rauchen erhöht die Rezidivquote! Prognostische Bedeutung hat der TRAk-Spiegel nach 6-monatiger Therapie. Bei Werten > 10IU/l ist eine Remission unwahrscheinlich. Definitive Sanierung (OP, Radiojodtherapie) ist anzustreben.

Eine antithyreoidale Dauertherapie über mehrere Jahre scheint zwar das hohe Rezidivrisiko etwas abzusenken, birgt jedoch Nebenwirkungsrisiken und Complianceprobleme.

Bei jugendlichen Patienten mit Immunhyperthyreose vom Typ MB liegt die Erfolgsquote deutlich niedriger, sodass bei >50% dieser Patienten langfristig eine definitive Therapie (Radiojodtherapie oder operative Therapie) erfolgen sollte.

Behandlung des Hyperthyreoserezidivs

Bei Rezidiv der Hyperthyreose (in 50% der Fälle) das sich bei einem Auslassversuch nach einjähriger kontinuierlicher thyreostatischer Therapie einstellt, wird eine definitive Anschlussbehandlung (Radiojodtherapie oder Operation) präferiert.

Beim Vorliegen von Kontraindikationen oder begründeter Indikation für eine Behandlungsalternative kann ein erneuter medikamentöser Therapieversuch mit einer antithyreoidalen Substanz für ein weiteres Jahr erfolgen. Spätestens jedoch nach dem zweiten Rezidiv der Hyperthyreose sollte eine definitive Sanierung erfolgen.

Bei Patienten mit EO, deren Hyperthyreose unter konsequenter antithyreoidaler Medikation nicht ausreichend kontrolliert ist oder rezidiviert, sollte unverzüglich eine definitive Therapie (Operation; RJT unter Glukokortikosteroidschutz) erfolgen.  

Bei älteren oder multimorbiden Patienten bei denen beide Verfahren aus versch. Gründen nicht durchführbar sind bietet sich eine langfristige Therapie mit antithyreoidalen Medikamenten an.

Medikamentöse Zusatztherapie: Bei Tachykardie Betablocker, z.B. Propanol, das die Konversion von T4 nach T3 hemmt. 

Therapie der thyreotoxischen Krise: stationäre Intensivstation (Thiamizol 80mg i.v. alle 8 Stunden). Ansonsten symptomatische Therapie (Flüssigkeits-, Elektroyt- und Kalorienersatz).

Radiojodtherapie (RJT): Bei der Radiojodtherapie Immunhyperthyreose vom Typ MB werden Herddosen von 150 bis 200 Gy eingesetzt. Durch diese Strahldosis wird die Hyperthyreose meist sicher beseitigt. Eine ausgeprägte Hyperthyreose ist vor Applikation des radioaktiven Jods medikamentös zu korrigieren. Hingegen muß eine niedrig dosierte antithyreoidale Therapie vor Durchführung der RJT nicht abgesetzt werden. Zur Vermeidung einer Hypothyreose, die sich ungünstig auf den Verlauf einer EO auswirkt, sollte bereits frühzeitig im Anschluss an eine ablative RJT eine Substitution mit LT4 (50 bis 75 µg pro Tag) erfolgen. Die Substitution ist lebenslang notwendig.

Insgesamt muß bei mehr als 50% der Patienten nach einer RJT mit der Entwicklung einer latenten oder manifesten Hypothyreose gerechnet werden. Diese kann erst Jahre nach der Beendigung der RJ-Therapie als sogenannte Späthypothyreose auftreten. Bei Patienten mit Immunhyperthyreose vom Typ MB und EO sollte eine RJT aufgrund der für den Verlauf der EO ungünstigen Antigenfreisetzung nur unter passagerem Glukokortikosteroidschutz erfolgen (z.B. 30 bis 40 Milligramm Prednison/Tag über zwei Wochen, danach ausschleichende Dosierung).

Bei der Operation einer Basedow-Struma besteht das Hauptziel in der Vermeidung eines Hyperthyreoserezidivs. Ziel ist ein geringes Schilddrüsenvolumen von etwa 3-5g belassen werden. Der Eingriff kann als beidseitige nahezu totale Thyreoidektomie oder als einseitige Hemithyreoidektomie mit einer subtotalen Resektion des kontralateralen Schilddrüsenlappens durchgeführt werden. Nennenswerte Komplikationen sind das Nachblutungen (etwa 5%), passagere und permanente Rekurrensparesen (1-4%) und ein passagerer oder permanenter Hypoparathyreoidismus (1-10%). Präoperativ ist durch Behandlung mit antithyreoidalen Substanzen eine euthyreote Stoffwechsellage herbeizuführen.

Immunhyperthyreose vom Typ MB mit assoziierten Erkrnakungen:

Immunhyperthyreose vom Typ MB + primär biliäre Zirrhose (Shetty S et al. 2014)

Immunhyperthyreose vom Typ MB +  Immunoglobulin A Nephropathie (Shetty S et al. 2014)

S.a. Schilddrüsenerkrankungen und Hautveränderungen.

1. Classen M et al. (2004)  In: Classen M et al (Hrsg) Endokrine Erkrankungen. Urban § Fischer  Verlag München,Jena S.319-343
2. Genovese BM et al. (2013) What is the best definitive treatment for Graves' disease? A systematic review of the existing literature. Ann Surg Oncol 20:660-667. 
3. Khan I et al. (2015) Grave's disease associated with immunoglobulin A nephropathy: A rare association. Indian J Nephrol 25:248-250. 
4. Krützfeld J et al. (2017) Schilddrüsenerkrankungen. In:  E.Battegay (Hrsg)Differenzialdiagnose Innerer Erkrankungen.  Georg Thieme Verlag. Stuttgart New York S 1251-1264
5. Li H et al.(2013) Genetic susceptibility to Grave's disease. Front Biosci (Landmark Ed) 18:1080-1087.
6. Menconi F et al. (2014) Diagnosis and classification of Graves' disease. Autoimmun Rev 13:398-402. 
7. Nisihara R et al. (2018) Rheumatic Disease Autoantibodies in Patients with Autoimmune Thyroid Diseases. Med Princ Pract doi: 10.1159/000490569. 
8. Shetty S et al. (2014) Grave's Disease and Primary Biliary Cirrhosis-An Unusual and Challenging Association. J Clin Exp Hepatol: 4: 66-67.