TRP-Kanäle

TRP-Kanäle sind phylogenetisch frühe, hochkonservierte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize unabhängig von der Dauer seiner Einwirkung nur mit einem „transienten“, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor einwirkte. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- aus historischen Gründen auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.

Unter der Bezeichnung „TRP-Kanäle“ = transient receptor potential channels, wird eine große Familie zellulärer Ionenkanälen zusammengefasst. Bisher wurden bei Säugetieren 28 Trp-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen aus indem sie nach ihrer Aktivierung für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle verantwortlich sind.

So spielen TRP-Kanäle beim Menschen eine wichtige rezeptive Rolle bei der Verarbeitung verschiedener Arten von Geschmack (süß, bitter, umami). Weiterhin bei der Wahrnehmung und Verarbeitung von Schmerz-, Wärme-, Hitze-, Kälte-, Druck- oder Lichtimpulsen. So wird beispielsweise angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Einige TRP-Kanäle werden durch Moleküle aktiviert, die in alltäglich vorkommenden Gewürzen wie Knoblauch (Allicin), Chili-Pfeffer (Capsaicin), Wasabi (Allylisothiocyanat) enthalten sind. Andere Kanäle  werden durch Menthol, Campfer, Pfefferminze und Cannabis aktiviert. Einige Kanäle wirken als Mechano-Sensoren für osmotischen Druck, Volumen, Dehnung und Vibration.

Die bisher bekannten Subfamilien sind:

• TRPN(NOMPC)  
• TRPC (C für canonical/kanonisch),
• TRPM (Melastatin),
• TRPV(Vanilloid),
• TRPP (Polycystin),
• TRPA (Ankyrin)
• TRPML (Mucolipin)
• TRPC ("C" für kanonisch)

TRPC: TRPCs ("C" steht für canonical) stellen eine Gruppe von rezeptorbetriebenen, kalziumpermeablen, nicht-selektiven Kationenkanälen dar. Strukturell besitzen Mitglieder dieser Familie eine Reihe ähnlicher Merkmale, darunter 3 oder 4 Ankyrin-Wiederholungen in der Nähe des N-Terminus und ein TRP-Box-Motiv am proximalen C-Terminus. Mittels der kryogenen Elektronenmikroskopie konnten mehrere hochauflösende Strukturen von TRPC-Kanälen mit 3-D-Darstellungen der Kanalstrukturen konstruiert werden.

• TRPC1
• TRPC2
• TRPC3
• TRPC4
• TRPC5
• TRPC6
• TRPC7

TRPV ("V" für Vanilloid– thermosensitive Ionenkanäle). Eine Gruppe von sechs thermosensitive TRP-Kanäle ist bekannt. Die Wahrnehmung von schmerzhafter Hitze wird durch die beiden Hitzerezeptoren TRP V1 und TRP V2 vermittelt.

• TRPV1
• TRPV2
• TRPV3
• TRPV4
• TRPV5 
• TRPV6

TRPM-Kanäle ("M" für Melastatin) : Mitglieder der TRPM-Subfamilie (z.B. TRPM8) werden u.a. durch thermische Reize wie Kälte und kältevermittelnde Substanzen  aktiviert, spielen weiterhin eine Rolle bei Geschmacksrezeptorzellen (TRPM5) oder Lichtrezeptoren in der Netzhaut (TRPM1) oder sie sind wesentlich beteiligt an der Magnesiumaufnahme, z.B. in der Niere und im Darm.  Mitglieder der TRPM-Familie ("Melastatin") fallen in die Unterklasse der TRP-Kanäle mit unterschiedlicher Permeabilität für Ca2+ und Mg2+, wobei drei Mitglieder der TRPM-Familie Chanzyme sind, die C-terminale Enzymdomänen enthalten. Die Rolle der TRPMs wurde bei diversen Tumorvarietäten wie Prostatakrebs (TRPM8 und TRPM2), Brustkrebs (TRPM2 und TRPM7) Pankreaskarzinom (TRPM2/4/7/8), Melanom (TRPM1/ TRPM8) nachgewiesen. Somit könnte die Familie der TRPM-Kanäle ein attraktives Ziel für die Tumortherapie darstellen (Hantute-Ghesquier A et al. 2018).

• TRPM1
• TRPM2
• TRPM3
• TRPM4
• TRPM5
• TRPM6
• TRPM7
• TRPM8

TRPN-Kanal: TRPN erhielt den Namen „kein Mechanorezeptorpotential C (nompC)“. Seit seiner Entdeckung in Fruchtfliegen wurden TRPN-Homologe in Würmern, Fröschen  und Zebrafischen entdeckt und charakterisiert. Bei Wirbeltieren und somit auch beim Menschen sind bisher keine Funktionen bekannt. TRPN scheint für Funktionen in mechanosensorischen Systemen verantwortlich zu sein.

TRPA1 (A1 für Ankyrin)

Die Homologie (DNA- bzw. Aminosäuresequenz-Verwandtschaft) zwischen den Unterfamilien ist nur mäßig ausgeprägt. Die Primärstruktur von TRP-Kanälen hingegen ist vergleichbar. Sie weist 6 Transmembransequenzen auf mit einer Porenschleife und einem jeweils zytoplasmatisch lokalisierten C- und N-Terminus. Diese Primärstruktur ist allerdings für TRP-Kanäle nicht spezifisch sondern spiegelt vielmehr die Architektur bekannter Ionenkanäle wider (z.B. bei den spannungsgesteuerten Kalium-, Natrium- und Calciumkanälen). Ein weiteres gemeinsames Merkmal ist ein TRP-Motiv mit einer Länge von 25 Aminosäuren. Innerhalb des zytoplasmatischen N-Terminus von TRPA-, TRPC- und TRPV-Kanälen liegen Ankyrin-Wiederholungssequenzen, während TRPC- und TRPM-Kanäle Prolin-reiche Regionen aufweisen.

Funktionelle Eigenschaften der TRP-Kanäle: Die überwiegende Anzahl der TRP-Kanäle ist durchlässig für monovalente Kationen und für Ca2+ und Mg2+. Ausnahmen bilden TRPM4 und TRPM5, die ausschließlich selektiv für monovalente Kationen sind. TRPV5 und TRPV6 sind ausschließlich für Ca2+ durchlässig. TRP-Kanäle zeigen keine Spannungsabhängigkeit im Gegensatz zu den spannungsabhängigen Calcium- oder Natriumkanälen. Sie depolarisieren die Zellen vom Ruhepotential aus (meistens –70 mV in Säugerzellen) auf 0 mV.

Mutationen in Genen, die TRP-Kanäle kodieren, sind die Ursache für mehrere Erbkrankheiten beim Menschen (sog. "TRP-Kanalopathien"), die das Herz-Kreislauf-, Nieren, Skelett-, Nervensystem und die Haut betreffen (Kaneko Y et al. 2014; Nilius B et al. 2011).

TRP-Kanäle sind auch vielversprechende Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen. So zeigen eine Reihe potenter niedermolekularer TRPV-Kanalantagonisten (vereinzelt auch TRPM-Antagonisten) inzwischen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen sowie von kardiometabolischen Erkrankungen (Ma J et al. 2017, Moran MM et al. 2018)

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