TRPM5

TRPM5 ist das Akronym für „Transienter Rezeptorpotenzial-Kationenkanal, Unterfamilie M, Mitglied 5“. Der Melastatin-verwandte Transient Rezeptor Potential (TRP) Kanal ist ein nicht-selektiver Kationenkanal. TRPM5 wird in chemosensitiven Geweben von solitären chemosensorischen Zellen bis zu den Geschmacksrezeptorzellen und in β-Zellen der Bauchspeicheldrüse exprimiert (Vennekens R et al. 2018).

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

TRPMs sind (bis auf TRPM4 und TRMP5) Ca(2+)-permeable Kationenkanäle, die vorwiegend an der Plasmamembran lokalisiert sind. Die strukturelle Maschinerie der TRPM-Kanäle umfasst intrazelluläre N- und C-Termini, 6 Transmembransegmente und eine Porenregion zwischen den Segmenten 5 und 6. Die N-terminale Domäne hat eine konservierte Region, und die C-terminale Domäne enthält ein TRP-Motiv, eine Coiled-coil-Region und, in einigen TRPM-Kanälen, eine enzymatische Domäne. TRPM3 wird, im Gegensatz zu anderen TRPM-Kanälen, durch Sphingosin aktiviert (Farooqi et al. 2011). Ihre Aktivierung löst eine Signaltransduktionskaskade von Mitogen-aktivierten Kinasen und Stimulus-Response-Transkriptionsfaktoren aus.

TRPM5 ist ein Spannung-modulierter, C^a2+-aktivierter, monovalenter Kationenkanal (VCAM), der eine transiente Membrandepolarisation vermittelt und eine zentrale Rolle bei der Geschmackstransduktion spielt. TRPM5 wird direkt durch den Anstieg von intrazellulärem Ca2+ aktiviert, ist aber für Kalziumionen im Gegensatz zu anderen TRPs selbst undurchlässig (s.a. die weitere Ausnahme bei TRPM4) . Das „Gating“ ist spannungsabhängig und zeigt eine schnelle Aktivierungs- und Deaktivierungskinetik bei Kanalstimulation, selbst bei anhaltenden Erhöhungen des Ca²⁺-Gehalts.

Weiterhin ist TRPM5 ein hoch temperaturempfindlicher, wärmeaktivierter Kanal, der bei Temperaturen zwischen 15 und 35 Grad Celsius einen steilen Anstieg der nach innen gerichteten Kationenströme induziert.

TRPM5 ist an der Wahrnehmung von Geschmacksempfindungen beteiligt (Kaske S et al. 2007; Liman ER 2007). So initiieren die G-Protein-gekoppelten Geschmacksrezeptoren T1R und T2R einen gemeinsamen Signalweg, an dem TRPM5 beteiligt ist, um süße, umami und bittere Geschmacksempfindungen zu kodieren. Trpm5-/- Mäuse haben eine mangelnde Typ-II-Geschmackswahrnehmung und zeigen eine verminderte Glukose-induzierte Insulinsekretion.

Mutationen in TRPM5 wurden mit Typ-II-Diabetes und metabolischem Syndrom in Verbindung gebracht (Vennekens R et al. 2018)

TRPM5-Agonisten: In vitro wird der Kanal durch Arachidonsäure aktiviert. Weiterhin wirken Steviolglykoside, die in den Blättern der Stevia rebaudiana-Pflanze vorkommen aktivierend. Steviolglykoside stimulieren so die Glukose-induzierte Insulinsekretion aus der β-Zelle der Bauchspeicheldrüse (Philippaert K et al. (2017) Rutamarin das in Ruta graveolens vorkommt aktiviert mehrere TRP-Kanäle so auch TRPM5 und TRPV1. Es hemmt gleichzeitig die Aktivität von TRPM8 (Mancuso G et al. (2015)

TRPM5-Antagonisten: Selektive Blockierungsmittel von TRPM5-Ionenkanälen können zur Identifizierung von TRPM5-Strömen in Primärzellen verwendet werden. Die meisten identifizierten Verbindungen zeigen jedoch eine schlechte Selektivität zwischen TRPM4 und TRPM5 oder anderen Ionenkanälen. TPPO (Triphenylphosphinoxid) ist der selektivste Blocker von TRPM5 (Palmer RK et al. (2010). Weiterhin hemmen die Pharmaka Ketoconazol, Flufenaminsäure, Clotrimazol die Aktivität von TPRM5 (Ullrich ND et al. 2005). Auch Nikotin hemmt den TRPM5-Kanal. Die Hemmung von TRPM5 kann bei Menschen mit Rauchgewohnheiten den häufig zu beobachteten Geschmacksverlust erklären (Gees M et al. (2014). Der Kanal wird durch extrazelluläre pH-Verschiebungen in den sauren Milieubereich blockiert.

1. Farooqi A et al. (2011) TRPM channels: same ballpark, different players, and different rules in immunogenetics. Immunogenetics 63: 773-787
2. Gees M et al. (2014) Differential effects of bitter compounds on the taste transduction channels TRPM5 and IP3 receptor type 3. Chemical Senses 39: 295–311.
3. Kaske S et al. (2007) TRPM5, a taste-signaling transient receptor potential ion-channel, is a ubiquitous signaling component in chemosensory cells. BMC Neuroscience 8: 49.
4. Liman ER (2007) TRPM5 and taste transduction. Handb Exp Pharmacol179:287-298.
5. Mancuso G et al. (2015) Phytochemicals from Ruta graveolens Activate TAS2R Bitter Taste Receptors and TRP Channels Involved in Gustation and Nociception. Molecules 20: 18907–1822.
6. Mathar I et al. (2014) Handb Exp Pharmacol 222:461-487.
7. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
8. Palmer RK et al. (2010) Triphenylphosphine oxide is a potent and selective inhibitor of the transient receptor potential melastatin-5 ion channel. Assay and Drug Development Technologies 8: 703–713.
9. Philippaert K et al. (2017) Steviol glycosides enhance pancreatic beta-cell function and taste sensation by potentiation of TRPM5 channel activity. Nature Communications 8: 14733.
10. Ullrich ND et al. (2005) Comparison of functional properties of the Ca2+-activated cation channels TRPM4 and TRPM5 from mice. Cell Calcium 37: 267–278.
11. Vennekens R et al. (2018) TRPM5 in the battle against diabetes and obesity. Acta Physiol (Oxf) doi: 10.1111/apha.12949.