TRPM8

TRP M8 (TRPM8 ist das Akronym für "transient receptor potential Melastin 8"). Hierbei handelt es sich um einen Ionenkanal der für monovalente Kationen und für Ca²⁺ sowie für Mg_²⁺ durchlässig ist.  TRPM8 zeichnet sich wie andere TRP-Ionenkanäle dadurch aus, dass er 6 Transmembranregionen besitzt. Der Kanal wird durch chemische Kühlmittel (z.B. Menthol und Mentholderivate wie Menthoxypropandiol) aktiviert. Weiterhin wird er aktiviert, wenn die Außentemperatur unter 26°C sinkt. S.a. Capsaicin-Rezeptor. Sensorische Nervenfasern nehmen Temperaturverschiebungen über einen relativ  großen Bereich wahr.

Es wird vermutet, dass dieser Vorgang über eine direkte "Aktivierung wärmeempfindlicher"  exzitatorischer TRP- (transient receptor potential) Ionenkanäle abläuft.Es wird vermutet, dass der Ionenkanal die Empfindung von Kältereizen überwiegend über afferente sensorische Neurone weiterleitet. TRPM8-Mangel-Mäuse wiesen deutliche Verhaltensdefizite in der Unterscheidung warmer und kalter Oberflächen auf. Diese Ergebnisse legen eine essenzielle Rolle von TRPM8 für das Kälteempfinden nahe und bestätigen die Hypothese, dass TRP-Kanäle die Hauptsensoren für Temperaturreize im peripheren Nervensystem sind.

Weiterhin gibt es Hinweise dafür, dass die Aktivierung des TRPM8-Rezeptors, UV-induzierte Entzündungsaktivitäten hemmt.

TRP-Kanalopathien entstehen durch Mutationen in Genen, die TRP-Kanäle kodieren. Unter dieser Bezeichnung werden mehrere Erbkrankheiten beim Menschen (sog. "TRP-Kanalopathien") zusammengefasst, die das Herz-Kreislauf-, Nieren-, Skelett- und Nervensystem betreffen (Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle sind auch vielversprechende Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen. So zeigen eine Reihe potenter niedermolekularer TRPV1-Kanalantagonisten (vereinzelt auch TRPM8-Antagonisten) inzwischen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen (Moran MM et al. 2018). 

Nachweislich ist ein Zusammenhang zwischen Kälteschmerzempfindlichkeit und dem Polymorphismus rs12992084-Polymorphismus des TRPM8-Gens. Weiterhin existiert ein Zusammenhang zwischen Kälteempfindlichkeit und dem rs2243057 des PAR2/F2RL1-Gens. Es ist anzunehmen, dass genetische Polymorphismen sowohl von PAR2/F2RL1als auch von TRPM8 an den individuellen Unterschieden in der Kälteschmerzempfindlichkeit beteiligt sind (Soeda M et al. 2021)

Es gibt Hinweise dafür, dass die Karzinogenese verschiedener Tumoren (Colon-Karzinom) durch TRPM8 - Antagonisten gehemmt werden (Cannabigerol).

In einer randomisierten Doppelblindstudie an 70 Patienten war nachweisbar, dass eine Kombination zweier  Agonisten der TRPM8-Rezeptoren (CHC sowie Menthoxypropandiol - MPD) in einem Externum zu einer deutlichen Minderung des Juckreizes führte (Ständer S et l. 2017). Nebenwirkungen: Kältegefühl und Brennen.   

1. Borrelli Fet al.(2014) Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid. Carcinogenesis. PubMed PMID: 25269802.
2. Morgan K et al. (2014) Human TRPM8 and TRPA1 pain channels, including a gene variant with increased sensitivity to agonists (TRPA1 R797T), exhibit differential regulation by SRC-tyrosine kinase inhibitor. Biosci Rep 34i: e00131
3. Moran MM et al. (2018) Targeting nociceptive transient receptor potential channels to treat chronic pain: current state of the field. Br J Pharmacol 175:2185-2203.
4. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
5. Park NH et al. (2013) Activation of transient receptor potential melastatin 8 reduces ultraviolet B-induced prostaglandin E2 production in keratinocytes. J Dermatol 40:919-922
6. Soeda M et al. (2021) Cold pain sensitivity is associated with single-nucleotide polymorphisms of PAR2/F2RL1 and TRPM8. Mol Pain 17:17448069211002009.
7. Ständer S et al. (2017) Novel TRPM8 agonist cooling compound against chronic itch: results from a randomized, double-blind, controlled, pilot study in dry skin.J Eur Acad Dermatol Venereol 31:1064-1068.
8. Wang Y et al. (2017) Targeting Transient Receptor Potential Canonical Channels for Diseases of the Nervous System. Curr Drug Targets.18:1460-1465.
9. Winchester WJet al. (2014) Inhibition of TRPM8 channels reduces pain in the cold pressor test in humans. J Pharmacol Exp Ther 351:259-269