TRPM7

TRPM7 ist das Akronym für „Transienter Rezeptorpotenzial-Kationenkanal, Unterfamilie M, Mitglied 7“. TRPM7 wurde in jedem bisher untersuchten Säugetiergewebe gefunden (Fleig A et al. 2014) und wird somit ubiquitär exprimiert. Der Kationenkanal ist wie die meisten TRPMs für Calcium und Magnesium durchlässig. TRPM7 und TRPM6 sind entscheidend an der Aufrechterhaltung der Ganzkörper- und zellulären Mg²⁺-Homöostase und der Sicherstellung der normalen Funktion von Organen wie Herz und Niere beteiligt (Cuffe JS et al. 2015). Das gleichnamige Gen ist auf Chromosom 15q21.2 lokalisiert. TRPM7 ist eine Fusionsprotein mit einer Ionentransportdomäne und einer enzymatisch aktiven Kinasedomäne (Chanzyme =  channel + kinase). Die Kinase-Aktivität ist essentiell für die Kanalfunktion.

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

TRPMs sind (bis auf TRPM4 und TRMP5) Ca(2+)-permeable Kationenkanäle, die vorwiegend an der Plasmamembran einer Zelle lokalisiert sind. Die strukturelle Maschinerie der TRPM-Kanäle umfasst intrazelluläre N- und C-Termini, 6 Transmembransegmente und eine Porenregion zwischen den Segmenten 5 und 6. Die N-terminale Domäne hat eine konservierte Region, und die C-terminale Domäne enthält ein TRP-Motiv, eine Coiled-coil-Region und, in einigen TRPM-Kanälen, eine enzymatische Domäne. TRPM3 wird, im Gegensatz zu anderen TRPM-Kanälen, durch Sphingosin aktiviert (Farooqi et al. 2011). Ihre Aktivierung löst eine Signaltransduktionskaskade von Mitogen-aktivierten Kinasen und Stimulus-Response-Transkriptionsfaktoren aus.

Ionentransport: Die besonderen biophysikalischen Eigenschaften des Proteins, ermöglichen den zweiwertigen Ionentransport. TRPM7 ist in einer Vielzahl (patho-)physiologischer Prozesse involviert. Mit seiner herausragenden Rolle in der zellulären und systemischen Magnesium-Absorption und Homöostase erweist sich TRPM7 als Schlüsselakteur bei der Embryonalentwicklung, bei ischämischen Prozessen, bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tumorerkrankungen. TRPM7 ist neben Ca²⁺ und Mg²⁺ für eine Reihe von Spurenmetallen durchlässig wie Zn²⁺, Ni²⁺, Ba²⁺, Co²⁺, Mn²⁺, Sr²⁺ und Cd²⁺. Als Besonderheit des Kanals gilt, dass er bereits durch niedrige millimolare Konzentrationen von intrazellulärem Mg²⁺ gehemmt wird. Wie jedoch intrazelluläres Mg²⁺ dem Mg²⁺-Zustrom entgegenwirkt ist derzeit noch unklar.

TRPM7 und Melanozyten /Melanomzellen: TRPM7 wird wie TRPM1, TRPM2, und TRPM8  von Melanozyten und von Melanomzellen exprimiert. Diese TRP- Kanäle (TRPM1 gilt als wichtigster TRP-Kanal) spielen daher vermutlich eine wichtige Rolle bei der Funktion der Melanozyten und in der Pathophysiologie des malignen Melanoms. Zunächst wurde festgestellt, dass hochmetastatische, undifferenzierte Melanome im Vergleich zu benignen, hochdifferenzierten melanozytäre Naevi eine verminderte Expression von TRPM1 aufweisen. Auch korreliert die TRPM1-Expression positiv mit dem Differenzierungsstatus der Melanozyten und umgekehrt mit der Aggressivität und Tumordicke des malignen Melanoms. Im Gegensatz zu TRPM1 wurden in metastasierenden Melanomzellen bei TRMP7 erhöhte Expressionswerte gefunden.

Makrophagentätigkeit: Die durch TRPM7 vermittelte zytosolischen Ca2+-Erhöhungen sind für die Lipopolysaccharide (LPS) -induzierte Makrophagenaktivierung und-tätigkeit wesentlich. LPS löst TRPM7-abhängige Ca²⁺-Erhöhungen aus, die für die TLR4-Endozytose und die nachfolgende Aktivierung des Transkriptionsfaktors IRF3 wesentlich sind. TRPM7-defiziente Makrophagen weisen große Defizite in den LPS-induzierten Transkriptionsprogrammen auf, da sie IL-1β und andere wichtige pro-inflammatorische Zytokine nicht produzieren können (Schappe MS et al. 2018).

Hemmung der Kanalfunktion: Zusätzlich zu Mg²⁺ kann TRPM7 durch andere zweiwertige Kationen, Polyamine und Protonen sowie durch Purin- und Pyrimidin-Nukleotidtriphosphate gehemmt werden.

Die Mutation einer identifizierten Autophosphorylierungsstelle im TRPM7 ist bei Patienten von den westpazifischen Inseln mit bestimmten Arten neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert .

Bei Zebrafischen manifestiert sich ein Funktionsverlust von TRPM7 (drTRPM7) in einer Reihe von nicht-tödlichen physiologischen Fehlfunktionen (Jansen C et al. 2016).

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