TRPA1

TRP-Kanäle sind phylogenetische frühe Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.

TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. 

Einige TRP-Kanäle werden durch Moleküle aktiviert, die in Gewürzen wie Knoblauch (Allicin), Chili-Pfeffer (Capsaicin), Wasabi (Allylisothiocyanat) enthalten sind. Andere werden durch Menthol, Kampfer, Pfefferminze und Kühlmittel aktiviert. Wieder andere werden durch Moleküle aktiviert, die in Cannabis gefunden werden (d. h. THC, CBD und CBN). Einige wirken als Sensoren für osmotischen Druck, Volumen, Dehnung und Vibration. 

TRP-Kanalopathien entstehen durch Mutationen in Genen, die TRP-Kanäle kodieren. Unter dieser Bezeichnung werden mehrere Erbkrankheiten beim Menschen (sog. "TRP-Kanalopathien") zusammengefasst, die das Herz-Kreislauf-, Nieren-, Skelett-, Nervensystem und endokrinologische Organe betreffen (Nilius B et al. 2011). TRP-Kanäle sind auch vielversprechende Ziele für die Entwicklung von Wirkstoffen. So zeigen eine Reihe potenter niedermolekularer TRPV1-Kanalantagonisten (vereinzelt auch TRPM8-Antagonisten) inzwischen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen (Moran MM et al. 2018).

TRPA1 (Akronym für „Transientes Rezeptorpotenzial Kationenkanal, Unterfamilie A, Mitglied 1"), ist ein Protein, das beim Menschen durch das TRPA1-Gen  kodiert wird, das auf Chromosom 8q21.11 lokalisiert ist (Kremeyer B et al. 2010). Bei TRPA1 handelt es sich um einen Ionenkanal, der sich auf der Plasmamembran vieler menschlicher (und tierischer) Zellen befindet. Beim Menschen dient dieser Ionenkanal als Chemosensor der auch auf thermische und mechanische Reize reagiert (Logashina YA et al. 2019, Andersen HH et al. 2015). TRPA1 löst nach seiner Aktivierung versch. Schutzreaktionen aus wie Tränenfluss, erhöhten Atemwegswiderstand und Husten). Auch das schädliche Kälteempfinden wird wahrscheinlich durch TRPA1-Kanäle weitergeleitet. Weiterhin scheint TRPA1 eine wesentliche Komponente des mechanosensitiven Transduktionskanals von Wirbeltier-Haarzellen darzustellen (Corey et al. 2004).

Strukturell enthält TRPA1 14 N-terminale Ankyrin-Wiederholungen (Ankyrin-repeats).  Bei den „Ankyrinen“ handelt es sich um eine Familie von Proteinen, sog. Repeat-Proteine, die ankyrinähnliche Wiederholungen in ihrer Struktur enthalten. Ankyrine nehmen eine Schlüsselrolle bei Aktivitäten wie Zellmotilität, Aktivierung, Proliferation, Kontakt und der Aufrechterhaltung spezialisierter Membrandomänen ein. Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie konnte eine dreidimensionale Struktur von TRPA1 dargestellt werden. Es zeigt sich dass der Ionenkanal als Homotetramer zusammensetzt ist und mehrere strukturelle Merkmale aufweist, die auf seine komplexe Funktionen hinweisen.

Strukturell enthält TRPA1 14 N-terminale Ankyrin-Wiederholungen (Ankyrin-repeats).  Bei den „Ankyrinen“ handelt es sich um eine Familie von Proteinen, sog. Repeat-Proteine, die ankyrinähnliche Wiederholungen in ihrer Struktur enthalten. Ankyrine nehmen eine Schlüsselrolle bei Aktivitäten wie Zellmotilität, Aktivierung, Proliferation, Kontakt und der Aufrechterhaltung spezialisierter Membrandomänen ein. Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie konnte eine dreidimensionale Struktur von TRPA1 dargestellt werden. Es zeigt sich dass der Ionenkanal als Homotetramer zusammensetzt ist und mehrere strukturelle Merkmale aufweist, die auf seine komplexe Funktionen hinweisen.

TRPA1 wird zusammen mit TRPV1 auf nozizeptiven primär-afferenten C-Fasern beim Menschen exprimiert. Diese Subpopulation peripherer C-Fasern gilt als wichtiger Nozizeptions -Sensor beim Menschen, und ihre Aktivierung führt unter normalen Bedingungen zu Schmerzen. Somit erscheint es unstrittig, dass eine der Funktionen von TRPA1 die Detektion, Integration und Initiierung von Schmerzsignalen im peripheren Nervensystem ist. Beispielsweise werden in läsionalen Arealen (traumatisch oder entzündlich) neuronale Signale direkt durch endogene Mediatoren (z.B. Bradykinin) oder indirekt über verschiedene G-Protein-gekoppelter Rezeptoren initiiert.

Weiterhin gilt TRPA1 als "Chemosensor" im Körper. So wird TRPA1 aktiviert durch eine Reihe reaktiver Stoffe wie: Allylisothiocyanat (scharfe Bestandteile von Senf, Meerrettich und Wasabi), Zimtaldehyd, Farnesylthiosalicylsäure, Formalin, Wasserstoffperoxid, 4-Hydroxynonenal und Acrolein und nicht reaktiver Verbindungen wie Nikotin u.a. aktiviert (McNamara CR et al. 2007). Versch. tierexperimentelle Ergebnisse deuten daraufhin, dass Koffein die Aktivität des menschlichen TRPA1 unterdrückt.

Metaboliten von Paracetamol (Paracetaminophen) binden nachweislich an die TRPA1-Rezeptoren, was zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren führen kann. Dies wird als antinokokzeptiver Mechanismus für Paracetamol vorgeschlagen.

TRPA1 wird zusammen mit TRPV1 auf nozizeptiven primär-afferenten C-Fasern beim Menschen exprimiert. Diese Subpopulation peripherer C-Fasern gilt als wichtiger Nozizeptions -Sensor beim Menschen, und ihre Aktivierung führt unter normalen Bedingungen zu Schmerzen. Somit erscheint es unstrittig, dass eine der Funktionen von TRPA1 die Detektion, Integration und Initiierung von Schmerzsignalen im peripheren Nervensystem ist. Beispielsweise werden in läsionalen Arealen (traumatisch oder entzündlich) neuronale Signale direkt durch endogene Mediatoren (z.B. Bradykinin) oder indirekt über verschiedene G-Protein-gekoppelter Rezeptoren initiiert.

Weiterhin gilt TRPA1 als "Chemosensor" im Körper. So wird TRPA1 aktiviert durch eine Reihe reaktiver Stoffe wie: Allylisothiocyanat (scharfe Bestandteile von Senf, Meerrettich und Wasabi), Zimtaldehyd, Farnesylthiosalicylsäure, Formalin, Wasserstoffperoxid, 4-Hydroxynonenal und Acrolein und nicht reaktiver Verbindungen wie Nikotin u.a. aktiviert (McNamara CR et al. 2007). Versch. tierexperimentelle Ergebnisse deuten daraufhin, dass Koffein die Aktivität des menschlichen TRPA1 unterdrückt.

Metaboliten von Paracetamol (Paracetaminophen) binden nachweislich an die TRPA1-Rezeptoren, was zu einer Desensibilisierung der Rezeptoren führen kann. Dies wird als antinokokzeptiver Mechanismus für Paracetamol vorgeschlagen.

Eine Missense-Mutation von TRPA1 wurde als Ursache für das autosomal dominant vererbte, episodische Schmerzsyndrom gefunden (OMIM: 615040; Übersicht bei Kremeyer B et al. 2010).

Oxalat, ein Metabolit von Oxaliplatin, hemmt nachweislich die Prolyl-Hydroxylase, die der kälteunempfindlichen menschlichen TRPA1 (über reaktive Sauerstofferzeugung aus Mitochondrien) eine Art „Pseudokälteempfindlichkeit“ verleiht. Dies kann eine charakteristische Nebenwirkung von Oxaliplatin verursachen (kälteausgelöste akute periphere Neuropathie (Miyake T et al. (2016)

TRPA1 kann als einer der „promiskuitivsten“ TRP-Ionenkanäle angesehen werden. Er wird offenbar durch eine große Anzahl meist elektrophilen Chemikalien aktiviert. Sie gehen eine reversible kovalente Bindung mit im Ionenkanal vorhandenen Cysteinresten ein. Dazu gehören die agonistische Liganden: Allicin, Allylisothiocyanate, Cannabidiol, Gingerol, Icilin, Polygodial, Hepoxilins A3 and B3, Cinnamaldehyde [Lim JY et al. (2015). Die Aktivierung des TRPA1-Ionenkanals durch die phenolische Olivenölverbindung Oleocanthal scheint für die durch Olivenöl hervorgerufene scharfe oder "pfeffrige" Empfindung im hinteren Rachenraum verantwortlich zu sein.

Bradykinin aktiviert TRPA1 über seinen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Gleichzeitig konnte die Beteiligung von Phospholipase C als wichtige Komponente im Signaltransduktionsweg der TRPA1-Aktivierung verifiziert werden. Bei einigen nicht-elektrophilen Agenzien wie Thymol und Menthol ist der Aktivierungsmechanismus von TRPA1 unklar.

Pharmakologisch-therapeutisch gilt TRPA1 als attraktives Schmerzziel. So zeigen TRPA1-Knockout-Mäuse eine nahezu vollständige Abschwächung des Nozizeptionsverhaltens gegenüber Formalin und anderen reaktiven Chemikalien. TRPA1-Antagonisten sind wirksam bei der Blockierung von Schmerzverhalten, das durch Entzündungen induziert wird (vollständiges Freund'sches Adjuvans und Formalin).

1. Andersen HH et al. (2015) Human surrogate models of histaminergic and non-histaminergic itch". Acta Dermato-Venereologica. 95: 771–777.
2. Barley NF et al.(2001) Epithelial calcium transporter expression in human duodenum. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol 280: G285-G290
3. Corey DP et al. (2004) TRPA1 is a candidate for the mechanosensitive transduction channel of vertebrate hair cells. Nature 432: 723-730
4. Kremeyer B et al. (2010) A gain-of-function mutation in TRPA1 causes familial episodic pain syndrome. Neuron 66: 671-680
5. Lim JY et al. (2015) Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain. BioMed Research International doi:10.1155/2015/830930.
6. Logashina YA et al. (2019) TRPA1 Channel as a Regulator of Neurogenic Inflammation and Pain: Structure, Function, Role in Pathophysiology, and Therapeutic Potential of Ligands. Biochemistry (Mosc) 84:101-118.
7. McNamara CR et al. (2007) TRPA1 mediates formalin-induced pain". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 : 13525–30.
8. Michalick L et al. (2020) TRPV4-A Missing Link Between Mechanosensation and Immunity. Front Immunol 11:413.
9. Moran MM et al. (2018) Targeting nociceptive transient receptor potential channels to treat chronic pain: current state of the field. Br J Pharmacol 175:2185-2203.
10. Miyake T et al. (2016) Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS". Nature Communications 7: 12840.
11. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
12. Wang Y et al. (2017) Targeting Transient Receptor Potential Canonical Channels for Diseases of the Nervous System. Curr Drug Targets.18:1460-1465.