Abatacept

Abatacept ist ein Immunsuppressivum zur Anwendung bei rheumatoider Arthritis. Abatacept zählt zu den sogenannten krankheitsmodifizierenden Wirkstoffen (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), die als Basistherapeutika zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden.

Abatacept ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) und einem modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1) besteht. 

Abatacept bindet auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen an CD80 und CD86 und moduliert dadurch selektiv den kostimulatorischen Signalweg. Dabei beeinträchtigt Abatacept die Antwort von naiven T-Lymphozyten stärker als die von T-Gedächtniszellen. Laut Studienlage sanken dosisabhängig die Spiegel von Entzündungsmarkern sowie Interleukin-2(IL-2)-Rezeptor als Marker für die T-Zellaktivierung.

Abatacept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten und verändert damit den Entzündungsverlauf.

 

 

Abatacept ist in Kombination mit Methotrexat bei Erwachsenen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Dabei ist es indiziert zur: Behandlung der mäßigen bis schweren rheumatoiden Arthritis, wenn vorangegangene Behandlung mit mindestens einem modifizierenden Antirheumatikum (einschließlich Methotrexat oder eines TNF-α-Inhibitors) unbefriedigend waren und Behandlung einer hochaktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt wurde.

Alleine oder in Kombination mit Methotrexat ist Abatacept bei Erwachsenen auch zur Therapie der aktiven Psoriasisarthritis indiziert, wenn vorangegangene Behandlung mit DMARDs einschließlich Methotrexat nicht erfolgreich waren. Weiterhin kann der Wirkstoff in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen angewendet werden. Abatacept ist für die Therapie von mäßigen bis schweren aktiven Formen der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis vorgesehen, die auf andere DMARDs einschließlich mindestens eines TNF-Inhibitors nicht ausreichend ansprechen.

Off Label: Das Ergebnis einer „open-label study „ in der die Effizienz von Abatacept bei der Alopecia areata überprüft wird, bleibt abzuwarten (Mackay-Wiggan J et al. 2021). 

Schwere u. unkontrollierte Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen.

Abatacept kann intravenös als Kurzinfusion oder subkutan als Injektion verabreicht werden. Intravenös wird die Substanz mittels einer halbstündigen Kurzinfusion ohne Prämedikation appliziert, die Dosierung liegt bei etwa 10 mg/Kg Körpergewicht pro Infusion (< 60 kg: 500 mg, 60 – 100 kg: 750 mg, > 100 kg: 1000 mg). Infusionen werden zu Beginn und nach 2 bzw. 4 Wochen, dann vierwöchentlich gegeben.

Die Maximaldosis von 1000 mg sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche, die weniger als 75 kg wiegen, erhalten 10mg/kg Körpergewicht. Diejenigen, die 75 kg und mehr wiegen, erhalten eine Dosis entsprechend dem Erwachsenenschema.

Abatacept sollte bei Erwachsenen und bei Kindern/Jugendlichen zwei und vier Wochen nach der ersten Infusion erneut angewendet werden und anschließend alle 4 Wochen.

Für abweichende Dosierungen (z.B. Verkürzung oder Verlängerung des Infusionsintervalles) liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Subkutan kann Abatacept wöchentlich als Fertigspritze mit 125 mg Wirkstoff injiziert weredn. Auch die subkutane Dauertherapie sollte laut Fachinformation wenn möglich mit einer intravenös verabreichten Aufsättigungsdosis (in der oben angegebenen Menge) begonnen werden; die erste subkutane Injektion sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Aufsättigungsinfusion gegeben werden. Beim Wechsel von intravenöser auf subkutane Anwendung sollte die erste subkutane Injektion zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Infusion erfolgen.

Die kombinierte Anwendung mit MTX ist im Label vorgegeben,  für eine Empfehlung alternativer DMARDs als Kombinationspartner z.B. bei MTX-Unverträglichkeit oder –Kontraindikationen reichen die bisherigen Erfahrungen nicht aus, solche Kombinationen sind auch nicht zugelassen. Von einer Anwendung in Kombination mit anderen Biologika, speziell TNF-alpha-Inhibitoren, wird aufgrund erhöhter Nebenwirkungsraten, vor allem Infektionen, abgeraten. Abatacept  zeigte sich in einer frühen Phase II-Studie auch monotherapeutisch wirksam, aufgrund fehlender weiterer Erfahrungen ist bisher jedoch nicht einzuschätzen, ob eine Monotherapie bei MTX-Unverträglichkeit eine zusätzliche Alternative darstellt. Eine Zulassung hierfür besteht in Deutschland nicht.

Nebenwirkungen von Abatacept nach ihrer Häufigkeit:

Sehr häufig:

• Infektionen der oberen Atemwege.

Häufig:

• Infektionen der unteren Atemwege
• Pneumonie
• Husten
• Harnwegsinfekte
• Herpesinfektionen
• Influenza
• Kopfschmerzen
• Benommenheit
• Hypertonie
• Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe
• Dyspepsie
• Geschwürbildung im Mundbereich
• aphtöse Stomatitis
• Leberfunktionsstörungen, erhöhte Transaminasen
• Fatigue, Asthenie.

Gelegentlich:

• Zahninfektionen
• Onychomykose
• Sepsis
• muskuloskeletale Infektionen
• Pyelonephritis
• Rhinitis
• Ohreninfektionen
• Thrombozytopenie, Leukopenie
• Überempfindlichkeit
• Depressionen, Angstgefühl
• Schlafstörungen
• Migräne
• Parästhesie
• Konjunktivitis, trockene Augen
• reduzierte Sehschärfe
• Vertigo
• Herzklopfen, Tachykardie, Bradykardie
• Hypotonie
• Hitzewallungen, Flush
• Vaskulitis
• Verschlechterung einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung, Bronchospasmus
• Dyspnoe
• Gastritis
• erhöhte Neigung zu Blutergüssen
• Alopezie
• Hyperhidrosis
• Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen
• Amenorrhoe, Menorrhagie
• grippeähnliche Beschwerden
• Gewichtszunahme.

Selten:

• Tuberkulose
• Bakteriämie
• gastrointestinale Infektionen
• Beckenentzündung
• Lymphom
• bösartige Neubildungen der Lunge
• Kaposi-Sarkom (Olivo D et al. 2017)

Integumentale Nebenwirkungen:

Sehr häufig: Exantheme

Gelegentlich: Abszesse der Haut, trockene Haut, Pruritus, Urtikaria, Psoriasis, Akne, Erythem, (Virus-)Papillome der Haut

Erhöhtes Tumorrisiko: Im Vergleich zu anderen DMARDs war die Anwendung von Abatacept mit einer erhöhten Inzidenz von Krebs insgesamt verbunden. Es zeigte sich eine signifikant erhöhte Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (v.a. Basalzellkarzinome). Für andere Karzinomarten ergab sich kein signifikanter Unterschied (Montastruc F et al. 2019). Diese Aussage ist jedoch nicht unwidersprochen (Simon TA et al.2019).  

Besonders ungünstig bezüglich der Infektanfälligkeit ist die Kombination mit einem Biologikum, insbes. TNF alfa-Blockern, z.B. Etanercept, Adalimumab, Infliximab, die daher nicht empfohlen wird.

Kombination mit anderen Arzneimitteln: Methotrexat, NSARs und Kortikosteroiden zeigten in pharmakokinetischen Untersuchungen keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance. Keine größeren Sicherheitsbedenken gibt es bei der Anwendung von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin oder Leflunomid.

Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen: Gleichzeitige Anwendung von Abatacept und immunsuppressiven bzw. immun-modulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatazept in Kombination mit Anakinra oder Rituximab zu beurteilen.

Impfungen: Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit, sollten Lebendvakzine nicht gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen gegeben werden. Die Wirksamkeit von Immunisierungen könnten abgeschwächt sein. Einige klinische Daten deuten daraufhin, dass Abatacept zwar die Effektivität der Immunantwort abschwächen kann, die Fähigkeit zu einer positiven Immunantwort wird nicht signifikant gehemmt.

Kombination mit TNF-Antagonisten: Es liegen begrenzte Erfahrungen in der Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten vor. Die gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und einem TNF-Antagonisten wird nicht empfohlen (Gefahr schwerwiegender Infektionen).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

schwere Infektionen (Sepsis, schwere opportunistische Infektionen).

Orencia^® (Bristol-Myers Squibb)

Es liegen begrenzte Erfahrungen in der Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten vor. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Abatacept und mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, kam es zu mehr Infektionen (auch zu mehr schwerwiegenden) als bei Patienten, die nur mit TNF-Antagonisten behandelt wurden. Die gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und einem TNF-Antagonisten wird nicht empfohlen.

1. Blair HA et al.(2017) Abatacept: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs 77:1221-1233.
2. Furst DE, Breedveld FC et al. (2006) Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 65(Suppl 3): iii2-15
3. Kuek A, Hazleman BL, Ostör AJ (2007) Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution. Postgrad Med J 83:251-260
4. Montastruc F et al. (2019) Abatacept initiation in rheumatoid arthritis and the risk of cancer: a population-based comparative cohort study. Rheumatology (Oxford) 58:683-691.
5. Mackay-Wiggan J et al.(2021) An open-label study evaluating the efficacy of abatacept in alopecia areata. J Am Acad Dermatol 84: 841-844

6. Olivo D et al. (2017) Kaposi's sarcoma after T-cell costimulation blockade with abatacept in rheumatoid arthritis: a case report. J Clin Pharm Ther 42:367-369.

7. Renert-Yuval Y et al.(2017) The Changing Landscape of Alopecia Areata: The Therapeutic Paradigm. Adv Ther 34:1594-1609.
8. Simon TA et al.(2019) Comparative risk of malignancies and infections in patients with rheumatoid arthritis initiating abatacept versus other biologics: a multi-database real-world study. Arthritis Res Ther 21:228.