Erythromelalgie I73.82

Graves 1834; Mitchell 1872; Gerhardt 1892

Seltene neuro-vaskuläre Hauterkrankung und funktionelle Durchblutungsstörung, charakterisiert durch brennende, schmerzhafte Sensationen im akralen Bereich der Hände und Füße (selten). Charakteristische, paroxysmale, schmerzhafte, anfallsartige Hyperämie der Akren nach Wärmeexposition.

Drei Formen der Erythromelalgie werden beschrieben:

• Primäre autosomal dominant vererbte Erythromelalgie (Erythrothermalgie) provoziert durch Wärme und Muskelarbeit (OMIM:133020).
• Sekundäre Erythromelalgie
  • Sekundäre Erythromelalgie bei versch. hämatologischen Erkrankungen
  • Sekundäre Erythromelalgie bei entzündlichen oder degenerativen Gefäßerkrankungen (z.B. arterielle Verschlusskrankheit, Thrombophlebititden)  

In Skandinavien wird ihre Inzidenz auf 0,3-0,4/100.000 Einwohner geschätzt. 

Nachweislich ist bei der primären Erythromelalgie (Erythrothermalgie) eine autosomal dominant vererbte Mutation im natriumkanalkodierenden SCN9A-Gen (Sodium-channel, voltage-gated, type 9, alpha subunit) das auf Chromosom 2q24.3 lokalisiert ist (OMIM:133020).(Klein-Weigel PF et al. 2018). Dieser Gendefekt führt zu einer  fehlerhaften Funktion des spannungsabhängigen Natriumkanals. 

Nachgewiesen wurde bei einem Großteil der Patienten eine "small-fiber" Neuropathie mit pathologischem Sudomotor-Axon-Reflex. Einige (etwa 25%) weisen eine gestörte adrenerge Funktion, andere (ebenfalls etwa 25%) eine abnorme kardiovagale Funktion auf.

Bei sekundären Varianten meist idiopathische Genese, insbes. bei Polyzythämie, Leukämien (chronische myeloische Leukämie), Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Gicht, rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes, Mixed connective tissue disease, Sjögren-Syndrom, AIDS, viralen Infekten, Syphilis, Endangiitis obliterans, chronischer Perniosis, neurologischen Erkrankungen wie multiple Sklerose oder Neuropathien.

Bei Thrombozythämien konnten die Störungen der kutanen Mikrozirkulation durch Bildung von Thromben erklärt werden.

Assoziationen mit der Applikation von Medikamenten, z.B. Nifedipin, Bromocriptin, Norephedrin und Nicardipin sind kasuistisch beschrieben.

Weiterhin, in sehr seltenen Fällen sind Assoziationen mit Karzinomen von Lunge und Gastrointestinalsystem beschrieben worden.

In China konnten bei einer endemischen Form der Erythromelalgie, ein assoziiertes Virus, das Erythromelalgie-assoziierte Poxvirus (ERPV) isoliert werden.  

Bemerkenswert sind Assoziationen mit COVID-19-Infektionen bzw. COVID-Vakzinierungen  (Gambichler T et al. 2022).

Bei Frauen und Männern gleichermaßen; keine Geschlechtsbevorzugung. Manifestationsalter: 5.-6. Dekade; seltener bei Kindern um das 10. Lebensjahr (familiäre Form der Erythromelagie).

Beine-Füße (90%), Hände (20-25%), Nase (sehr selten).

Anfallsweise (in größeren Serien tritt die synkopale Erythromelalgie bei 95% der Patienten auf. Bei 3-5% verläuft sie permanent) auftretende, schmerzhafte, hyperämische, gerötete und geschwollene Haut mit gesteigerter Wärmeempfindlichkeit. Oft brennende Schmerzen. Während der Synkope steigt die Hauttemperatur um 7-8°C an, der Blutfluss ist um das 10fache gesteigert. Die Anfälle sind provozierbar durch Temperaturerhöhung der Extremität auf einen individuellen "kritischen thermischen Punkt" der zwischen 32°C und 37°C liegt, und durch körperliche Überlastung. Dauer der Anfälle: Minuten bis Stunden. Ein Großteil der Patienten zeigt eine lokalisierte oder generalisierte Anhidrose.

Klinischer Steckbrief:

• Anfallartige, gleichförmige Rötung und Schwellung der betroffenen Extremitäten
• Läsionale Hyperthermie
• Brennender Schmerz der Extremitäten
• Schmerz wird durch Wärme aggraviert
• Schmerz wird durch Abkühlung sofort gelindert (Bemerkung: viele Pat. versuchen, durch Dauerföhnen oder durch Eiswasserbäder den Schmerz zu lindern; dies gelingt, solange, wie der Kühleffekt andauert. Promptes Rezidiv nach Wiedererwärmung).      

Thrombozytose (inkonstant)

Burning-feet-Syndrom; Raynaud-Syndrom; Morbus Fabry

• Clomipramin (Anafranil) 100-200 mg/Tag kann versucht werden.
• Alternativ: Dauertherapie mit kleinen Dosen (100 mg/Tag) Acetylsalicylsäure oder mit Indometacin. Bei hohen Thrombozytenzahlen bzw. Thrombozytenfunktionsstörungen ASS hoch dosiert.
• Alternativ: Versuch mit hoch dosiertem Magnesium (z.B. Magnesium Verla) p.o.
• Experimentell: Prostaglandin-E1 (Alprostadil) z.B. Caverject i.v. sowie anschließend Nitroprussidnatrium (z.B. Nipruss).

Bei schweren therapieresistenten Fällen empfiehlt sich eine temporäre Grenzstrangblockade mit Lokalanästhesie. Bei Erfolg und dauerhaftem Durchbrechen der autonomen Dysregulation ist anschließend eine permanente Sympathikolyse (Grenzstrangblockade mit Alkohol) zu diskutieren. 

Häufig chronischer Verlauf. Individuell sehr variabel (Remissionen, Progression, Stable Disease möglich). Kinder gemäß Einzelfallberichten günstigere Prognose.

• Diagnose anhand der Klinik.
• Typischerweise kühlen die Patienten im Anfall ihre Extremitäten in kaltem Wasser ab. Hierdurch schlagartige Symptomfreiheit. Erneutes Auftreten der Symptomatik bei Erwärmung. Ausschluss anderer funktioneller oder organischer Durchblutungsstörungen.
• Evtl. Kapillarmikroskopie. Suche nach Ursachen einer sekundären Erythromyalgie.

Erythromelalgie wurde bei einem Olmsted-Syndrom beobachtet, einer Palmoplantarkeratose mit nachgewiesener Mutation im TRPV3-Gen (s.http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TRPV3). Das TRPV3-Gen (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 3) kodiert für ein Rezeptorprotein, das zu der Vanilloid-Rezeptorfamilie gehört. Vanilloid-Rezeptoren auf sensiblen Hautnerven sind Kationenkanäle, die Vanilloide binden und u.a. auch durch Capsaicin und Wärme aktiviert werden. Sie vermitteln brennende Schmerzen und Juckreiz.     

1. Birk J et al. (2015) Eiswasser und Ventilatoren: Komplizierter Verlauf einer Erythromelalgie. JDDG 13 (Suppl 1):  67
2. da Costa AF et al. (2014) Therapeutic success with local botulinum toxin in erythromelalgia. Pain Physician 17:E658-660
3. Davis M et al. (2006) Thermoregulatory sweat testing in patients with erythromelalgie. Arch Dermatol 142: 1583-1588
4. Duchatelet S et al. (2013) A new TRPV3 missense mutation in a patient with Olmsted syndrome and erythromelalgia. JAMA Dermatol 150:303-306
5. Gambichler T et al. (2022) Cutaneous findings following COVID-19 vaccination: review of world literature and own experience. J Eur Acad Dermatol Venereol 36:172-180.
6. Gerhardt CA (1892) Über Erythromelalgie. Berl Klin Wochenschr 29: 1125-1126
7. Graves RJ (1834) Clinical Lectures on the Practice of Medicine. Fannin, Dublin, Ireland
8. Han JH et al. (2012)  Paraneoplastic erythromelalgia associated with breast carcinoma. Int J Dermatol 51:878-880.
9. Harrison J et al. (2003) The use of regional anaesthetic blockade in a child with recurrent erythromelalgia. Arch Dis Child 88: 65-66
10. Klein-Weigel PF et al. (2018) Erythromelalgia. Vasa 47:91-97.
11. Michiels JJ et al. (2015) Aspirin-responsive, migraine-like transient cerebral and ocular ischemic attacks and erythromelalgia in JAK2-positive essential thrombocythemia and polycythemia vera. Acta Haematol 133:56-63
12. Mitchell SW (1872) Clinical Lecture On Certain Painful Affections of the Feet. Philadelphia Medical Times 3: 81-82, 113-115
13. Mitchell SW (1878) On a rare vaso-motor neurosis of extremities and on the maladies with which it may be confounded. Am J Med Sci 76: 17-36
14. Mørk C et al. (1999) Erythromelalgia as a paraneoplastic syndrome in a patient with abdominal cancer. Acta Derm Venereol 79:394.
15. Stadler T et al. (2015) Erythromelalgia Mutation Q875E Stabilizes the Activated State of Sodium Channel Nav1.7. J Biol Chem PubMed PMID: 25575597
16. Thami GP et al. (2003) Erythromelalgia induced by possible calcium channel blockade by ciclosporin. BMJ 326: 910
17. Wollina U (2015) Burning feet in polycythemia vera - peripheral sensorimotor axonal neuropathy with erythromelalgia. Int J Gen Med 8:69-71
18. Zambrano N et al. (2012) Metanephric adenoma of the kidney associated with polycythemia and erythromelalgia: report of one case. Rev MedChil 140:629-632.