Cobimetinib

Cobimetinib ist als MEK-Inhibitor ein Biologikum aus der Gruppe der Kinasehemmer . Cobimetinib wird in Kombination mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib zur Behandlung eines fortgeschrittenen Melanoms mit der BRAF-V600-Mutation eingesetzt wird.

Die antitumoralen und antiprolifertiven Effekte von Cobimetinib beruhen auf der Hemmung des MAPK-Signalwegs durch Hemmung der MEK-Kinase. Cobimetinib verstärkt den Effekt von Vemurafenib und kann unerwünschten Wirkungen des BRAF-Hemmers entgegenwirken. Die mittlere Halbwertszeit von Cobimetinib beträgt etwa 44 Stunden. Cobimetinib verstärkt den Effekt von Vemurafenib und kann unerwünschten Wirkungen des BRAF-Hemmers entgegenwirken (z.B. Entstehung von Plattenepithelkarzinomen). Cobimetinib wird von CYP3A und UGT2B7 metabolisiert Entsprechende Arzneimittel-Wechselwirkungen sind möglich.

Eine erworbene Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren, wie Vemurafenib und Dabrafenib, tritt häufig nach mehreren Monaten progressionsfreien Ansprechen des Tumors auf. Präklinische Daten wiesen auf die Beteiligung von MAPK-Signalwegen und MAPK-unabhängigen Signaltransduktionswegen an der entwickelten Resistenz hin, was eine duale Inhibition der MEK- und BRAF-Kinase als Strategie zur Erhöhung der Langlebigkeit des Tumoransprechens nahelegt, das mit BRAF-Inhibition allein beobachtet wurde.

In klinischen Studien der Phase III wurde die Kombination von Cobimetinib und Vemurafenib bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem metastasiertem Melanom getestet, was zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens der Patienten führte, aber auch eine gewisse Zunahme der Toxizität mit sich brachte. Die Kombination erhöhte das progressionsfreie Überleben auf durchschnittlich 12,3 Monate, verglichen mit 7,2 Monaten für Vemurafenib allein. Diese klinischen Daten zeigten auch, dass die Kombinationsbehandlung zu einer 65%igen Überlebensrate der Patienten 17 Monate nach Beginn der Behandlung führte, eine höhere Rate als die 50% der Patienten unter Vemurafenib allein. Die Zugabe von Cobimetinib erhöhte auch das mediane Gesamtüberleben auf 25,6 Monate, verglichen mit den 18 Monaten für Vemurafenib allein.

Die Ergebnisse einer weiteren Studie (BRIM-7) zeigen, dass innerhalb des BRAF-naiven Patientenkollektivs nach zwei Jahren noch 61 % der Patienten am Leben waren.

Die empfohlene Dosis von Cobimetinib beträgt 60 mg (3 Tabletten zu je 20 mg) einmal täglich.

Zu den häufigsten möglichen Nebenwirkungen gehören Bluthochdruck, Blutungen, Chorioretinopathie, Verdauungsstörungen, papulo-pustulöse Exantheme, Rhabdomyolyse oder symptomatische CPK-Erhöhungen, Photosensibilität und Fieber.

Cotellic®

Cobimetinib wurde 2014 von der FDA der Orphan-Drug-Status für das maligne Melanom mit BRAFV600-Mutation zuerkannt. Im November 2015 erteilte die US-Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung für Cobimetinib bei inoperablem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E- oder V600K-Mutation in Kombination mit Vemurafenib (Zelboraf). Cobimetinib ist nicht für die Behandlung von Patienten mit einem BRAF-Wildtyp-Melanom indiziert.

1. Ribas A. et al. (2014) Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol 15: 954-965
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