ERK

ERK, das Akronym für: „Extracellular-signal Regulated Kinase“ umfasst eine evolutionär konservierte Familie von Kinasen (Enzyme) von der bisher 8 Isoformen (ERK 1-8) bekannt sind.

Die „Extracellular-signal Regulated Kinasen“ gehören zu den Mitogen-aktivierten Kinasen (MAP-Kinasen). Sie zählen, gemäß ihren modifizierten Gruppen, zu den Serin/Threonin-Kinasen. ERK-Kinasen sind essenzielle Bestandteile des übergeordneten MAPK –Signalweges. Bei der intrazellulär ablaufenden, hintereinander geschalteten  MAPK- Signalkaskade (RAS→ BRAF → MEK→ ERK→ Zellproliferation / Zelldifferenzierung) handelt es sich um einen grundlegenden zellbiologischen Prozess, über den die vitalen Zellfunktionen „Proliferation und Differenzierung“ entscheidend reguliert wird.

Durch die Kinase MEK1/2 phosphoryliertes  ERK (Phospho-ERK) transloziert in den Zellkern und aktiviert dort Cyclin D1 (CCND1), das wiederum an CDK4/6 bindet (Hinweis: MEK1/2 sind die einzigen bekannten Aktivatoren von ERK1/2).

Dieser Komplex posphoryliert das Retinoblastoma-Protein RB1. Normalerweise bindet RB1 den Transkriptionsfaktor E2F und inaktiviert ihn. Die Aktivierung (Phosporylierung) von RB1 führt jedoch zu einer Dissoziierung des E2F-Komplexes. Freies E2E wirkt als Transkriptionsfaktor für eine Reihe von  Genen, die u.a. für Zellproliferation und Zellmetabolismus zuständig sind (Held L et al. 2011)    

Der MAPk-Signalweg kann an unterschiedlichen Stellen inhibiert werden: 

• BRAF → MEK durch die selekiven BRAF-Inhibitoren –Vemurafenib/Dabrafenib und durch nicht selektive BRAF-Inhibitoren wie Sorafenib;
• MEK→ ERK durch die MEK-Inhibitoren Selumetinib und Trametinib.

Die Effizienz von ERK-Inhibitoren auf das Tumorwachstum (z.B. beim malignen Melanom) ist noch nicht geklärt.

In Tierversuchen konnte durch eine Hemmung der ERK-Aktivität der Verlauf einer Epilepsie positiv beeinflusst werden.

Ebenfalls wurde bei Kokainsucht tierexperimentell nachgewiesen, dass durch eine Aktivierung von ERK das Verlangen nach der Droge verstärkt wurde.

1. Carlino MS et al. (2014) Differential activity of MEK and ERK inhibitors in BRAF inhibitor resistant melanoma.Mol Oncol 8:544-554.
2. Held L et al. (2011) Onkogenetik des Melanoms: Grundlage für molekulare Diagnostik und Therapie. J Deutsch Dermatol Ges 9: 510-517