Periphere T-Zell-LymphomeC81-C96

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation in ihrer 4. revidierten Auflage von 2017 werden bei den PTCL die reifzelligen peripheren T-Zell-Lymphome von den unreifzelligen peripheren T-Zell Neoplasien (lymphoblastisches T-NHL, T-ALL) abgegrenzt (Swerdlow S CE et al. 2017). Auf Grund ihrer besonderen Klinik und Therapie wird den primär kutanen T-Zell-Lymphomen eine eigenständige Ordnung zugewiesen. Bei den PTCL treten histologische Entitäten in unterschiedlichen Häufigkeiten auf, abhängig von Lebensalter und Geographien. Folgende Entitäten treten in Europa am häufigsten auf (Vose J et al. 2008):

Mycosis fungoides mit versch. Varianten (MF)

PTCL ohne weitere Spezifizierung (PTCL, NOS)

Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom (AITL)

Großzellige anaplastische Lymphome (ALCL, ALK+ und ALK-).

Die periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind entsprechend der WHO Klassifikation 2017 im folgenden tabellarisch aufgelistet:

T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)

T-Zell-Leukämie mit großen granulären Lymphozyten (T-LGL)

Chronische lymphoproliferative Störung von NK-Zellen (CLPD-NK)

Aggressive NK-Zell Leukämie (ANKL)

Systemisches EBV+ T-Zell Lymphom im Kindesalter * (EBVT)

Hydroa-vacciniforme-like lymphoproliferative Störung * (HV-like LPDs)

Adulte(s) T-Zell-Lymphom/Leukämie (HTLV+) (ATLL)

Extranodales NK-/T-Zell Lymphom, nasaler Typ (ENKTL)

Enteropathie-assoziiertes T-Zell Lymphom (EATL)

Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) *

Indolente T-Zell lymphoproliferative Störung des GI-Trakts * (ITCLD-GT)

Hepatosplenisches T-Zell Lymphom (HSTL)

Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom (SPTCL)

Mycosis fungoides (MF)

Sézary-Syndrom (SS)

Primär kutane CD30+ T-Zell lymphoproliferative Störungen (PCTPD)

•           Lymphomatoide Papulose (LyP)

•           Primär kutanes CD30 positives anaplastisches großzelliges T-Zell Lymphom (PCALCL)

Kutanes gamma/delta-T-Zell-Lymphom (PCGDTCL)

Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+ zytotoxisches T-Zell-Lymphom (PCACETL)

Primär kutanes akrales CD8+ T-Zell Lymphom * (PCATCL)

Primär kutane klein-mittel-großzellige pleomorphe T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung (provisorisch)* (PCSM-LPD)

Peripheres T-Zell Lymphom, NOS (PTCL, NOS) = heterogene Gruppe von peripheren T-Zell-Lymphomen

Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom (AITL) - hohe kutane Präsenz

Follikuläres T-Zell-Lymphom * (FTCL)

Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit TFH-Phänotyp * (PTCLTFH)

Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+ (ALCL, ALK+)

Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK- * (ALCL, ALK-) (s.u. Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+)

Brustimplantat-assoziiertes anaplastisches großzelliges Lymphom *(BIA-ALCL)

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* Änderung gegenüber der WHO Klassifikation von 2008, Kursiv: provisorische Entität

PTCL machen weltweit <10% aller neu diagnostizierten NHL aus und stellen in Europa und Nordamerika mit Inzidenzen von insgesamt <1 in 100.000 Menschen pro Jahr sehr seltene Lymphome dar. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (1,7:1). Die Inzidenz der extranodalen NK/T-Zell Lymphome vom nasalen Typ (ENKTL) ist im asiatischen Raum am höchsten.

Das ALCL, ALK+ ist durch reziproke Translokation des Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Gens auf Chromosom 2p23 und dem häufigsten Fusionspartner Nucleophosmin (NPM) auf Chromosom 5q35 entsprechend der Translokation t(2;5)(p23;q35) charakterisiert. Neu in der WHO Klassifikation von 2017 ist, dass das Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), ALK- nunmehr als eigenständige Entität anerkannt wird.

Eine Subgruppe des Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK- mit DUSP22/IRF4-Rearrangement auf Chromosom 6p25 ist durch einen nicht-zytotoxischen Immunphänotyp, ein definiertes Genexpressions- und Methylierungsprofil, sowie wiederkehrende Punktmutationen im MSC-Gen charakterisiert (Parrilla Castellar ER et al. 2014; Luchtel RA et al. 2018).

Diese Entität, die ca. 30% aller Fälle von ALCL, ALK- ausmacht, scheint mit einer besseren Prognose, ähnlich der des Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+, einherzugehen (Parrilla Castellar ER et al. 2014; Luchtel RA et al. 2018). Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK- mit einem Rearrangement von TP63 sind insgesamt seltener, jedoch mit einer schlechteren Prognose assoziiert (Parrilla Castellar ER et al. 2014).

Des Weiteren wurde das Brustimplantat-assoziierte anaplastische großzellige Lymphom (BIA-ALCL) als neue, provisorische Entität in die aktuelle Klassifikation aufgenommen. Das Brustimplantat-assoziierte anaplastische großzellige Lymphom ist ALK-negativ und trägt nicht die für das systemische Anaplastisches großzelliges Lymphom ALK- typischen Gen-Rearrangements (Oishi N et al. 2018). Sein genetischer Hintergrund umfasst charakteristische epigenetische Mutationen und Mutationen im JAK/STAT Signalweg sowie typische chromosomale Imbalancen.

Die häufigste Gruppe nodaler T-Zelllymphome, die sich von CD4+ T-follikulären Helferzellen (TFH) ableiten (jetzt provisorische Gruppe), umfasst das Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom (AITL) und andere Entitäten. Letztere sind das sehr seltene „Follikuläre T-Zell Lymphom“ und das Nodale periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) mit einem Tfh-Phänotypus, die füher als PTCL, NOS klassifiziert wurden.

Zusätzlich zu einem Tfh-Immunphänotyp und entsprechenden Genexpressionsprofilen zeichnen sich diese Lymphome durch Mutationen aus, die eine ihnen gemeinsame, „Mehrschritt-Tumorgenese“ beschreiben. Typisch sind eine epigenetische Dysregulation sowie Mutationen in TET2 mit oder ohne DNMT3A Mutationen, wie sie auch häufig in frühen hämatopoetischen Vorläuferzellen zu finden sind (Lemonnier F et al. 2012).

Als second-hit Mutationen gelten hotspot RHOAG17V Mutationen, die in bis zu 80% der Fälle auftreten (Sakata-Yanagimoto M et al. 2014) und andere gain-of-function Mutationen im T-Zell Rezeptor Signaltransduktionsweg (PLCG1, CD28, PIK3, CARD11).

Außerdem finden sich mit wechselnder Häufigkeit Fusionen, die jeweils SYK und ITK, CD28 und CTLA4, CD28 und ICOS, oder FYN und TRAF3IP1 betreffen (Palomero T et al. 2014). In etwa 30% von Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphomen (AITL) finden sich IDH2 Mutationen. Diese bewirken die Produktion des Onkometaboliten 2HG und mit einer typischen Morphologie (clear cells) korrelieren.

Unter „PTCL, NOS“ werden sehr heterogene Fälle von T-Zell-Lymphomen subsumiert, wobei einige dieser Fälle Epstein-Barr-Virus (HHV-4) (EBV)-positiv sind und die Kriterien für eine der spezifischen Entitäten nicht erfüllen.

Tumore mit einem Tfh-Phänotyp sind per definitionem ausgeschlossen und werden als nodale Lymphome, die von Tfh-Zellen abstammen, klassifiziert (s.o.).

Mittels Genexpressionsanalysen können in der Gruppe der PTCL, NOS zwei molekulare Subgruppen unterschieden werden, die durch Überexpression der Transkriptionsfaktoren GATA3 und TBX21 gekennzeichnet sind; letztere Subgruppe exprimiert zum Teil zytotoxische Gene (Iqbal J et al.2014).

Patienten mit GATA3 Expression scheinen eine schlechtere Prognose zu haben. Die Subgruppe der PTCL-GATA3 weist eine höhere genetische Komplexität auf. Häufig ist der Verlust oder eine Mutation von Tumorsuppressorgenen, die den CDKN2A/B-TP53 und PTEN/PI3K Signaltransduktionsweg betreffen.

Die PTCL-TBX2 Subgruppe weist weniger Variationen der aberranten DNA-Kopienzahl auf; gehäuft finden sich Mutationen in Genen, welche die DNA Methylierung regulieren (Heavican TB et al. 2019). Der Verlust von CDKN2A CDKN2A (CDKN2A  ist das Akronym für „Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A“) geht bei allen PTCL, NOS (inklusive der GATA3 Subgruppe) mit einer schlechten Prognose einher.

In der Gruppe der Enteropathie-assoziierten T-Zell Lymphome (EATL) wird der Begriff EATL in der aktuellen Klassifikation nur noch für die früher als EATL, Typ I beschriebene Form verwendet. Nur diese Entität ist mit dem Vorliegen einer Gluten-sensitiven Enteropathie (Sprue, Zöliakie) assoziiert. Die früher als EATL, Typ II beschriebene Entität wird nunmehr als monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell Lymphom (MEITL) bezeichnet (Swerdlow S CE et al. 2017). Auf genomischer Ebene ist MEITL durch häufige loss-of-function Mutationen im Methyltransferase SETD2 Gen charakterisiert  (Roberti A et al. 2016).

Alterationen in SETD2 sind häufig auch bei hepatosplenischen T-Zell Lymphomen (HSTL) zu finden, einem anderen hochaggressiven Lymphom, das meist von gamma-delta T-Zellen abstammt . Bei EATL und MEITL finden sich weiterhin auch Mutationen in Genen des JAK-STAT-Signaltransduktionswegs. Veränderungen in STAT3 und JAK1 sind häufiger bei EATL, Veränderungen in STAT5B und JAK3 häufiger bei MEITL (Moffitt AB et al. 2017).

Insgesamt gewinnen molekulare Veränderungen zunehmende Bedeutung für eine genauere Diagnostik von T-Zell Lymphomen. Einzelne Aberrationen scheinen auch prognostische Bedeutung zu haben.

Risikofaktoren: Eine längerfristige Immunsuppression ist mit einer erhöhten Inzidenz von Non-Hodgkin Lymphomen, einschließlich PTCL, assoziiert. Ein Beispiel ist das Hepatosplenische T-Zell Lymphomen (HSTL), bei dessen Auftreten in ca. 20% der Fälle eine vorbestehende, sich oft über längere Zeiträume erstreckende (iatrogene) Immunsuppression gefunden wird. Für das Auftreten eines EATL stellt eine vorbestehende Zöliakie einen Risikofaktor dar. Spezifische genetische Polymorphismen als Risikofaktoren für PTCL wurden in genomweiten Assoziationsstudien bisher nicht beschrieben.

HTLV-1-Infektionen: Patienten mit Adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) sind typischerweise sero-positiv für HTLV-I, weswegen die Prävention der vertikalen Übertragung von HTLV-I die Inzidenz dieser Entität wahrscheinlich senken wird.

EBV-Infekionen: Hierzu im Gegensatz ist die pathogenetische Bedeutung einer EBV-Infektion bzw. – deren Reaktivierung für das Auftreten verschiedener Lymphome, wie z.B. den Extranodalen NK-/T-Zell Lymphomen, nasaler Typ (ENKTL), unklar.

Die Erkrankungswahrscheinlichkeit nimmt, mit Ausnahme des ALCL, ALK+, mit steigendem Lebensalter zu.

Wie bei den aggressiven B-Zell Lymphomen treten als Initialmanifestationen zumeist progrediente schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen auf. Die extranodalen Manifestationen finden sich bei den EATL und MEITL insbesondere im Gastrointestinaltrakt, bei Extranodalen NK-/T-Zell Lymphomen vom nasalen Typ (ENKTL) im HNO-Bereich, sowie bei den kutanen T-Zell-Lymphomen in den subkuntanen Lymphknoten. Bei den Panniculitis-like T-Zell Lymphomen werden subkutane Indurationen in der Haut manifest. Eine B-Symptomatik ist typisch. Eine Infektneigung, z.T. mit opportunistischen Erregern, ist gehäuft anzutreffen. Bei Patienten mit Angioimmunoblastisches T-Zell Lymphom (AITL) können eine polyklonale Hypergammaglobulinämie, eine Coombs-positive hämolytische Anämie oder EBV+ klonale B-Zellproliferationen bis hin zum diffus großzelligen B-Zell Lymphom vorliegen (Swerdlow S CE et al. 2017).

An bildgebender Diagnostik ist eine CT von Hals, Thorax und Abdomen erforderlich. Eine CT oder MRT-Untersuchung des Schädels oder eine Lumbalpunktion werden nur bei klinischem Verdacht empfohlen. Das PET/CT besitzt bei extranodalen nicht-kutanen Manifestationen, insbesondere im GI-Trakt, eine der CT überlegene Sensitivität. So können beim Staging von PTCL mittels FDG-PET häufig zusätzliche Manifestationen gefunden werden. Die diagnostische PET/CT-Untersuchung entspricht internationalem Standard bei aggressiven Lymphomen und hat hohe prognostische Bedeutung.

PTCL sind nicht nur selten, sondern auch sehr heterogen, sodass viele Pathologen nur begrenzte Erfahrung mit der Diagnose derartiger Lymphome haben können. Besonders in Fällen, wo neoplastische Zellen selten und die Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur diskret ist, kann es schwierig sein, die Malignität lymphoproliferativer Veränderungen zu beweisen. Ein weiteres Problem ist, dass bei PTCL Reed-Sternberg Zellen und/oder eine Expansion von B-Zellen gefunden werden können, die zur (Fehl-) Diagnose eines Hodgkin Lymphoms oder eines anderen B-Zell Lymphoms führen können. Eine Referenzpathologie ist bei den therapeutischen Konsequenzen der Diagnose sinnvoll. Empfehlenswert ist es einen Lymphknoten bzw. eine ausreichend große Gewebeprobe zu entnehmen, um neben einer umfassenden histopathologischen Begutachtung auch Immunhistochemie und molekulare Untersuchungen vornehmen zu können, die entscheidend für die Diagnose sein können.

PTCL exprimieren in unterschiedlicher Stärke pan-T-Zell Antigene (CD2, CD3, CD7) T-Zell Rezeptor Strukturen (häufiger des alpha-beta, weniger häufig des gamma-delta Typs) sowie Antigene, die bei T-Zellen unterschiedlicher Funktion gefunden werden (CD4, CD8). Die Untersuchung von Markern zur Differenzierung von TFH PTCL (CD10, BCL6, PD1, ICOS, CXCL13) wird zunehmend wichtig in der Diagnostik nodaler nicht-anaplastischer PTCL, da ein Tfh-Phänotyp (Expression von mindestens zwei Markern) die Diagnose eines TFH Lymphoms triggert und ein PTCL, NOS ausschließt (de Leval L 2020).

Der Verlust oder eine sehr schwache Expression von T-Zell Antigenen und/oder das Auftreten von pathologischen Phänotypen, z.B. Zellen mit doppelter Positivität oder Negativität für CD4 und CD8, sind relativ häufig und können die Diagnose einer malignen Erkrankung unterstützen. Ein Klonalitätsnachweis durch Analyse des Rearrangements von T-Zell Rezeptorgenen kann hilfreich sein. Weitere Methoden wie FISH, PCR für Fusionstranskripte und Panelsequenzierung sind inzwischen Teil der Untersuchungen. Zum Nachweis von EBV bei ENKTL, aggressiver NK Zell Leukämie, einem Teil der PTCL, NOS, wird eine in situ Hybridisierung empfohlen.

Bei V.a. Vorliegen eines ALCL ist der Nachweis einer starken und homogenen Expression von CD30 sowie des Vorliegens einer ALK Translokation notwendig. Neben der häufigsten Translokation t(2;5) und dem resultierenden NPM-ALK Fusionsgen können auch andere Fusionspartner der ALK, wie z.B. TMP3, TFG, CLTCL oder TRAF gefunden werden. Die Immunhistochemie stellt eine sensitive Methode dar um die Expression des ALK Fusionsproteins nachzuweisen; der Typ der Translokation entscheidet über die subzelluläre Lokalisation von ALK bei entsprechender Färbung. Variante Translokationen haben keine nachgewiesene klinische Bedeutung oder Einfluss auf die Prognose der Erkrankung [32].

Die Ausbreitungsdiagnostik und Stadieneinteilung der T-Zell Lymphome erfolgt analog zu den aggressiven B-Zell Lymphomen. Eine Knochenmarkdiagnostik (Aspiration und Biopsie) inkl. nachfolgender Durchflusszytometrie und Histochemie zur Immunphänotypisierung ist obligat.

PTCL sind ohne Behandlung in der Regel, abgesehen von T-LGL, MF oder LyP, rasch progredient; indolente Verlaufsformen des AITL stellen Ausnahmen dar. Mittels systemischer Chemotherapie sind PTCL bei einem Teil der Patienten heilbar (5-Jahres Gesamtüberleben ca. 30% über alle Entitäten). Für Patienten, bei denen aufgrund eingeschränkter Verträglichkeit eine volldosierte Systemtherapie nicht durchgeführt werden kann, können individuell angepasste Therapien in palliativer Intention sinnvoll sein. Für die kutanen T-Zell-Lymphome existieren stadiengerecht angepasste Therapieschemata.

1. de Leval L (2020) . Approach to nodal-based T-cell lymphomas. Pathology 52:78-99
2. Heavican TB et al. (2019) Genetic drivers of oncogenic pathways in molecular subgroups of peripheral T-cell lymphoma. Blood 133:1664-1676
3. Iqbal J et al.(2014) Gene expression signatures delineate biological and prognostic subgroups in peripheral T-cell lymphoma. Blood 123:2915-2923
4. Lemonnier F et al. (2012) Recurrent TET2 mutations in peripheral T-cell lymphomas correlate with TFH-like features and adverse clinical parameters. Blood 120:1466-1469
5. Luchtel RA et al. (2018) Molecular profiling reveals immunogenic cues in anaplastic large cell lymphomas with DUSP22 rearrangements. Blood 132:1386-1398
6. Moffitt AB et al. (2017) Enteropathy-associated T cell lymphoma subtypes are characterized by loss of function of SETD2. J Exp Med 214:1371-1386
7. Oishi N et al. (2018) Genetic subtyping of breast implant–associated anaplastic large cell lymphoma. Blood 132:544-547
8. Parrilla Castellar ER et al. (2014) ALK-negative anaplastic large cell lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes. Blood 124:1473-1480 5. 6.
9. Palomero T et al. (2014) Recurrent mutations in epigenetic regulators, RHOA and FYN kinase in peripheral T cell lymphomas. Nat Genet 46:166-170
10. Roberti A et al. (2016) Type II enteropathy-associated T-cell lymphoma features a unique genomic profile with highly recurrent SETD2 alterations. Nat Commun7:12602
11. Sakata-Yanagimoto M et al. (2014) Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. Nat Genet 46:171-175
12. Swerdlow S CE et al. (2017) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th Edition. Volume 2.           
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