CDKN2A-Gen

CDKN2A (CDKN2A  ist das Akronym für „Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom
9p21.3 lokalisiert ist.  Das CDKN2A-Gen erzeugt 3 Transkriptvarianten, die sich in ihren ersten Exons unterscheiden. Sie kodieren für unterschiedliche Proteine. Zwei Transkriptvarianten kodieren strukturell verwandte Isoformen, die als Inhibitoren der CDK4-Kinase fungieren. Das verbleibende Transkript enthält einen alternativen offenen Leserahmen (ARF), der ein Protein kodiert, das als Stabilisator des Tumorsuppressorproteins p53 fungiert. Trotz struktureller und funktioneller Unterschiede haben die CDK-Inhibitor-Isoformen und das ARF-Produkt in der G1-Progression des Zellzyklus eine gemeinsame Funktion bei der Kontrolle des Zellzyklus.

• CDKN2A ist in der Lage, den Zellzyklus in den Phasen G1 und G2 zu stoppen.
• Wirkt als Tumorsuppressor. Bindet an MDM2 und blockiert dessen nukleozytoplasmatischen Shuttling, indem es im Nukleolus sequestriert. Dies hemmt die onkogene Wirkung von MDM2, indem es den MDM2-induzierten Abbau von p53 blockiert und die p53-abhängige Transaktivierung und Apoptose fördert.
• CDKN2A löst auch G2-Arrest und Apoptose auf eine p53-unabhängige Weise aus, indem es die Aktivierung von Cyclin B1/CDC2-Komplexen verhindert.
• Bindet an BCL6 und regelt die BCL6-induzierte Transkriptionsrepression herunter.
• Bindet an E2F1 und MYC und blockiert deren transkriptionelle Aktivatoraktivität.
•  Bindet an TOP1/TOPOI und stimuliert dessen Aktivität.
• Interagiert mit NPM1/B23 und fördert dessen Polyubiquitinierung und Abbau, wodurch die rRNA-Prozessierung gehemmt wird.
• Interagiert mit COMMD1 und fördert dessen 'Lys63'-verknüpfte Polyubiquitinierung.
• Interagiert mit UBE2I/UBC9 und verstärkt die Sumoylierung (hierbei werden SUOMO-Proteine = Small Ubiquitin-related Modifier an andere Proteine angehängt, wodurch deren biologischen Funktionen verändert werden) einer Reihe seiner Bindungspartner, darunter MDM2 und E2F1.
• Bindet an HUWE1 und unterdrückt dessen Ubiquitin-Ligase-Aktivität.
• Spielt möglicherweise eine Rolle bei der Kontrolle der Zellproliferation und Apoptose während der Brustdrüsenentwicklung.
• Wirkt negativ regulierend auf die Proliferation normaler Zellen durch starke Wechselwirkung mit CDK4 und CDK6. Dadurch wird deren Fähigkeit zur Interaktion mit Cyclin D und zur Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins gehemmt.

Das CDKN2A-Gen  ist bei einer Vielzahl von Tumoren mutiert oder deletiert und gilt als wichtiges Tumorsuppressor-Gen. In der Mehrzahl der Fälle ist CDKN2A durch homozygote Deletionen inaktiviert. Die Folge ist eine Hypermethylierung der Promotorregion des Gens. Die prognostischen Auswirkungen der Hypermethylierung des Promotors sind bisher unklar. Viele Studien haben jedoch gezeigt, dass Patienten mit Hypermethylierung bei Darm-, Leber-, jüngeren Lungenkrebspatienten und Leukämien (Agarwal M et al. 2018) eine schlechtere Prognose haben.

Zu den Krankheiten, die mit CDKN2A assoziiert sind, gehört das FAMM-Syndrom.

Außerdem ist die Expression von CDKN2A (p16) ein Surrogatmarker für eine HPV-Infektion.  

1. Agarwal M et al. (2018) Cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B gene deletions are markers of poor prognosis in Indian children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 65:e27001.
2. Davis EJ et al. (2018) Melanoma: What do all the mutations mean? Cancer 124:3490-3499.  
3. Kahoul Y et al. (2020) Emerging Roles for the INK4a/ARF (CDKN2A) Locus in Adipose Tissue: Implications for Obesity and Type 2 Diabetes. Biomolecules 10:1350.
4. Zhao R et al. (2016) Implications of Genetic and Epigenetic Alterations of CDKN2A (p16(INK4a)) in Cancer. EBioMedicine 8:30-39.