Periphere T-Zell-Lymphome, not otherwise specifiedC84.4

Das periphere T-Zell-Lymphom, not otherwise specified (PTL-NOS), repräsentiert eine heterogene Kategorie von aggressiven, nodalen und extranodalen, reifen T-Zell-Lymphomen, die sich von anderen, von der WHO definierten peripheren T-Zell-Lymphom-Entitäten,  wiederfinden (Swerdlow SH et al.2017). Neben dem angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom (AITL) ist das PTL-NOS, das zweithäufigste nicht-(primär) kutane, periphere T-Zell-Lymphom (de Leval L et al.2001).

Die meisten Patienten sind im mittleren und fortgeschrittenen Erwachsenenalter

Beginn mit generalisierter Lymphadenopathie, mitunter auch mit primärer oder sekundärer Beteiligung von Haut und Gastrointestinaltrakt. Die klinische Manifestation kann zu erheblichen differenzialdiagnostischen Probleme hinsichtlich der Abgrenzung zu spezifischen kutanen und gastrointestinalen Entitäten bedeuten. B-Symptome (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß) sind häufig.

Die Hautveränderungen sind uncharakteristisch und gleichen denen des angioblastischen T-Zell-Lymphoms. Initial werden makulo-papulöse Exantheme beschrieben, die teilweise an Arzneimittelexantheme erinnern. Der rekurrierende Verlauf mit Ausbildung von Papeln, Plaques und später Knoten belegt die lymphatische Genese der Hautveränderungen.

Das zytologische Spektrum ist sehr breit, wobei mittelgroße und große pleomorphe Zellen dominieren. Ein entzündlicher Hintergrund ist oft vorhanden mit eosinophilen Granulozyten, Plasmazellen und histiozytären Zellen. Die meisten PTL-NOS exprimieren den α/β-T-Zell-Rezeptor, sind CD3+CD4+ mit variablem Verlust von CD5 und CD7. Häufig ist ein Teil der Zellen CD30+. Eine kleine Gruppe von PTL-NOS zeigt einen zytotoxischen Immunphänotyp (TIA1+, Granzyme B+), noch seltener besteht eine EBV-Assoziation.

Die Abgrenzung gegenüber nicht-neoplastischen, reaktiven Prozessen kann im Einzelfall Probleme bereiten. Für die differenzialdiagnostische Bewertung ist wichtig, dass Entitäts-überlappende genetische Veränderungen zwischen dem  PTL-NOS sowie dem Angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom und dem ALK-negativen großzelligen anaplastischen Lymphom auftreten können, was auf eine nahe Verwnadtschaft dieser Lymphom-Entitäten spricht. Differenzialdiagnostisch richtungsweisend sind die uniforme starke CD30-Expression, die häufige Reaktivität für epitheliales Membranantigen (EMA) und der zytotoxische Immunphänotyp des anaplastischen großzelligen Lymphoms, ALK-negativ.

Eine Kombinationschemotherapie auf Anthrazyklinbasis ist nach wie vor die am häufigsten eingesetzte Erstlinienstrategie mit Gesamtansprechraten (ORR) von 50-60 % und vollständigen Ansprechraten (CRR) von 20-30 %.

Prospektive Studien mit Intent-to-Treat-Analysen haben gezeigt, dass die Konsolidierung mit einer Hochdosis-Chemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) zu einem progressionsfreien Überleben (PFS) führt, das mit historischen Kohorten vergleichbar ist und bei ausgewählten Patientenpopulationen das OS verbessern kann. Es fehlen jedoch noch immer randomisierte Daten (Oluwasanjo A et al. 2019).

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt anhand der die jeweilige Gruppe definierenden Gensignatur bei 38 % für die TBX21- Gruppe.

Eine hohe Expression einer zytotoxischen Gensignatur in der TBX21-Untergruppe  war in größeren Studien ebenfalls mit einem schlechten klinischen Ergebnis verbunden  (Boddicker RL et al. 2016).

Für die GATA3-Gruppe liegt sie bei 19 %.

Durch Genexpressionsstudien können die PTL-NOS in zwei Hauptgruppen unterteilt werden die signifikante Überlebensunterschiede aufweisen.

• Eine Gruppe ist durch eine starke GATA3-Expression gekennzeichnet und mit einer hohen MYC und Proliferationssignatur assoziiert.
• Die andere Gruppe (49 % aller PTL-NOS) ist durch eine TBX21 (T-bet)-Expression gekennzeichnet.

Da die beiden Transkriptionsfaktoren GATA3 und TBX21 auch auf Proteinebene nachweisbar sind, kann der Immunhistochemie prognostische Bedeutung zukommen (Iqbal J et al.2014).

Molekularbiologie: Nachweislich sind häufige Mutationen (etwa 25 %) in den epigenetischen Regulatoren (MLL28, KDM6A, MLL, TET1, TET2, DNMT3A) (Schatz JH et al.2015).

Etwa 10 % der PTL-NOS zeigen das Fusionsprodukt t(5;9)(q33;q22). Die in die T-Zell-Rezeptor-Signalübertragung involvierte VAV1-Fusionsprodukte wurden in 11 % der PTL-NOS gefunden (sie sind jedoch auch in 11 % der ALK-negativen großzelligen anaplastischen Lymphome nachweisbar) (Boddicker RL et al.2016).

Rekurrierende Mutationen von TET2, IDH2, DNMT3A, RHOA und CD28 wurden in PTL-NOS gefunden und helfen nach Korrelation mit Histologie und Immunphänotyp, die von follikulären Helfer-T-Zellen abstammenden Lymphome in der WHO-Klassifikation 2017 einer neuen Kategorie zuzuordnen („nodale periphere T-Zell-Lymphome mit T-follikulärem Helfer-Phänotyp“). (Sandell R et al.2017; Lone W et al. 2018).

Die immunhistochemisch verifizierte CD30-Expression ist bei den PTL-NOS sehr unterschiedlich und korreliert sehr gut mit dem mRNA-Level.

Weiterhin konnten Genexpressionsstudien zwei biologisch unterschiedliche Gruppen differenzieren.

PTL-NOS-CD30+

und

PTL-NOS-CD30-

Die Gruppe der PTL-NOS-CD30+ zeigt eine verminderte Expression von T-Zell-Differenzierungs-/Aktivierungsgenen (CD28, CD52, CD69, NFATc2) und T-Zell-Signaltransduktionsgenen (Tyrosinkinasen Lck, Fyn, Itk), hingegen eine verstärkte Expression von Transkriptionsfaktoren wie JunB und MUM1/IRF4. Dieses Expressionsmuster teilt die Gruppe der PTL-NOS-CD30+ mit den ALK-negativen großzelligen anaplastischen Lymphomen, während die Gruppe der PTL-NOS-CD30- ein inverses Expressionsprofil aufweist. Darüber hinaus nehmen die PTL-NOS-CD30- nicht nur auf molekularer Ebene eine Sonderstellung ein, sondern sie weisen mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 10,5 Monaten auch die mit Abstand schlechteste Prognose auf (Bisig B et al (2013)

Die Aufteilung der PTL-NOS in die zwei Hauptgruppen

• GATA3+

und

• TBX21+

identifiziert mit dem GATA3+-Kollektiv eine Hochrisikogruppe innerhalb der PTL-NOS.

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