PTEN-Gen

PTEN ist ein auf Chromosom 10 (Genlocus Chr 10: 87.86 – 87.97) lokalisiertes Gen, das ein gleichnamiges Protein kodiert, eine multifunktionelle Lipid-Phosphatase aus 403 Aminosäuren. 

PTEN ist ein Tumorsuppressorgen, das an der Regulierung der Apoptose und des Zyklusstillstands im mTOR-Signalweg (mammalian target of rapamycin) beteiligt ist. Unter normalen Bedingungen vermindert es das Wachstum und Überleben von Zellen. In den letzten Jahrzehnten wurden zahlreiche Krankheiten mit PTEN-Mutationen in der Keimbahn in Verbindung gebracht, darunter

• das Cowden-Syndrom
• das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom
• die Lhermitte-Duclos-Krankheit bei Erwachsenen
• das Makrozephalie-Autismus-Syndrom1 und
• das SOLAMEN-Syndrom (segmentales Überwachstum, Lipomatose, arteriovenöse Malformation und epidermales Nävus-Syndrom).

Alle Syndrome sind mit geistiger Behinderung, Überwuchs und einer Prädisposition für Tumoren verbunden. Diese Erscheinungsformen überschneiden sich häufig, und die Erkrankungen werden unter dem Oberbegriff PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrome (PHTS) zusammengefasst.

Das vom PTEN-Gen kodierte Proteine ist ein Enzym, die PTEN-Phosphatase.

Diese Phosphatase ist ein eminent wichtiges multifunktionales Enzym. Sie katalysiert die hydrolytische Abspaltung von Phosphorsäureestern (Phospholipiden und Phosphoproteinen) auf unterschiedlichen Proteinen und Lipiden. Damit werden wesentliche Funktionen dieser Moleküle reguliert.

Beispiele hierfür sind das Membranlipid Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3) sowie weitere signalübertragenden Moleküle wie PIP2, PIP1, PIP4 und AKT1.

So interagiert beispielweise PIP3 Mit verschiedenen Moleküle, die Bestandteile unterschiedlicher Signalwege sind und die Zellproliferation, -migration und -adhäsion regulieren. Eine PEN-katalysierte Dephosphorylierung der Moleküle wirkt hemmend auf diese Signalwege.

Durch diese fundamentalen Eingriffe in die zellulären Signalwege präsentiert sich PEN als ein wesentlicher Player in der Signaltransduktion. Aktiviertes PTEN unterbricht durch Dephosphorylierung von Phosphatidylinositolphosphaten (insbesondere IP3) den PI3K-AKT/PKB-Signalweg, wirkt dadurch Apoptose-steigernd und als Tumorsuppressor.

Das Wachstum überflüssiger Zellen wird unterdrückt.

Der Zellzyklus wird in der G1-Phase unterbrochen.

Mutationen im PTEN-Gen können zu funktionellen Defekten der PTEN-Phosphatase führen. Sie können unkontrollierte Zellvermehrung, damit auch das Tumorwachstum induzieren.

Die durch autosomal-dominante Mutationen des PTEN-Gens verursachten, seltenen heterogener Syndrome sind mit Tumoren assoziiert und werden als PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrome zusammengefasst (Pilarski R et al. (2019). PHTS Patients neigen zu Tumormanifeststationen wie Mammakarzinome, Schilddrüsenkarzinome, Tumoren des Endometriums und des Kolons. Ein bekanntes Beispiel ist das Cowden-Syndrom.

Weiterhin besteht ein Risiko für immunologische Dysregulationen und Immundefizienzien (Eissing M et al.2019).

1. Eissing M et al.(2019) PTEN Hamartoma Tumor Syndrome and Immune Dysregulation. Transl Oncol 12:361-367.
2. Golas MM et al.(2019) Looking for the hidden mutation: Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome caused by constitutional and mosaic 10q23 microdeletions involving PTEN and BMPR1A. Am J Med Genet 179:1383-1389.
3. Pilarski R et al. (2019) PTEN Hamartoma Tumor Syndrome: A Clinical Overview. Cancers (Basel)11:6