NK-Zelle

Natürliche Killer-Zellen (NK-Zellen) sind große lymphoide Zellen mit zahlreichen zytoplasmatischen Granula. Sie werden auch als" large granular lymphocytes" bezeichnet. Natürliche Killer-Zellen entwickeln sich so wie andere Lymphozytenpopulationen auch aus hämatopoetischen CD34⁺ - Stammzellen (hematopoietic stem cell, HSC), wobei der/die Orte ihrer Reifung (im Knochenmark und/oder Thymus) sowie der Reifungsprozess im Einzelnen noch nicht vollständig geklärt sind.

So ließen sich CD56bright -NK-Zellen beispielsweise aus Lymphknoten und sekundären lymphatischen Geweben isolieren wohingegen CD56dim -NK-Zellen zahlreicher in Knochenmark, Blut und Milz zu finden waren (Fehniger et al. 2003).

Die Differenzierung der NK-Zellen ist verbunden mit der festgelegten und geordneten Präsentation von NK-Zellrezeptoren, wobei CD161, NKp44 und CD171 (c-Kit oder Stammzellfaktor-Rezeptor) auf unreifen NK-Zellen (immature NK-cells, iNK) zu finden ist. Mit fortschreitender Differenzierung zu reifen, zytotoxischen NK-Zellen (mature NK-cells, mNK), zu denen CD56bright - und CD56dim -NK-Zellen gehören, sinkt die Expression von CD117; dafür erscheinen die Rezeptoren NKp46, CD94/NKG2A und NKG2D auf der Zelloberfläche. NKG2C, KIRs, und CD16 kommen erst relativ spät in der Entwicklung CD56-positiver NK-Zellen hinzu (Caligiuri 2008).

Nach ihrer Ausreifung zirkulieren NK-Zellen  im Blutkreislauf. Sie machen ca. 5–10% der zirkulierenden Lymphozytenpopulationen aus. NK-Zellen sind grösser als B- und T-Lymphozyten und besitzen im Gegensatz zu den T-und B-Lymphozyten keinen spezifischen Rezeptor für ein bestimmtes Antigen. Sie können potenziell alle anderen Körperzellen binden und abtöten. Weiterhin können sie keine Gedächtniszellen ausbilden.

NK-Zellen sind die wichtigsten Effektoren der „innate lymphoid cells (ILCs)“ und spielen eine wichtige Rolle bei der Tumor-Immunüberwachung, der Abwehr von Viren und generell bei angeborenen Immunreaktionen. So wurden NK-Zellen in mehreren klinischen Studien als adaptive Immuntherapie eingesetzt (Becker PS et al. 2016). NK-Zellen wirken auf regulatorische und induzierende Aktivitäten bei autoimmunologischen Prozessen hemmend (Zhang C et al. 2017).

NK-Zellen werden funktionell u.a. von Vertretern der Killerzell-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor-Familie (KIRs) kontrolliert, welche sowohl inhibitorische (iKIRs) als auch aktivierende (aKIRs) Mitglieder umfasst. Die Aktivierung von NK-Zellen erfolgt weiterhin durch  CD94 und natürliche zytotoxische Rezeptoren, die in der Lage sind, Liganden auf Virus-infizierten oder auf Tumorzellen zu erkennen. Die Aktivität der NK-Zellen steigt nach Kontakt mit den Zytokinen IFN-alpha, INF-beta, IL-12, IL-15, IL-2.

Labtortechnisch erkennt man NK-Zellen mittels der Marker CD16 und CD56. Im Blut werden sie als CD3^-/CD56⁺ definiert. Überlappungen mit anderen Oberflächenmarkern sind möglich. Auch Monozyten, Makrophagen, neutrophile Granulozyten und eosinophile Granulozyten sind zu dieser Art von Zielzellerkennung befähigt.

Anhand der CD56-Expression lassen sich zwei große Untergruppen von NK-Zellen unterscheiden:

• CD56^high/CD16^dim/neg NK-Zellen mit der Fähigkeit zur Freisetzung von Zytokinen  
• und
• CD56^dim/CD16^high NK-Zellen mit zytotoxischen Fähigkeiten gegenüber virusinfizierten oder neoplastischen Zellen ( Campbell KS et al. (2013).

Im Blut sind NK-Zellen an großen azurophilen Granula zu erkennen, was auch zur Bezeichnung "Large Granular Lymphocytes" (LGL) führte bevor ihre eigentliche Funktion bekannt wurde. In diesen Granula sind zytotoxische Proteine wie Perforin oder Granzym B gespeichert. Perforin besitzt große Ähnlichketi mit dem C9-Komplementprotein und verursacht kanalähnliche Poren in die Membran von Zellen oder Bakterioen.  Granzym B gelangt durch diese Poren in das Zytosol der Zellen und induziert dort Apoptose. 

Normalerweise werden Tumorzellen oder infizierte Zellen bereits von zytotoxischen T-Lymphozyten aufgrund von Fremd-Antigenen, die sie im Komplex mit den MHC-I-Molekülen auf ihrer Oberfläche präsentieren, erkannt und eliminiert. Einige Viren jedoch sind in der Lage, die Präsentation von MHC-I-Molekülen auf der Oberfläche ihrer Wirtszellen zu unterdrücken. Sie entgehen so der Zerstörung durch T-Lymphozyten. Die verminderte Expression der MHC-Moleküle auf Tumorzellen und auf viral infizierten Zellen wird nun wiederum von den NK-Zellen bemerkt. Sie werden hierdurch aktiviert und lysieren die Zielzellen (Missing-self-Hypothese; Ljunggren HG et al. 1990).  

Dies ist ein essenzieller Schutz in der frühen Phase von Virusinfektionen und scheint über das dabei ausgelöste Alamrsignal gleichzeitig die Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) so zu aktivieren, dass sie spezifische Immunantworten induzieren können. 

Lange Zeit war es unklar wie NK-Zellen ohne inhibitorische Rezeptoren eine Selbsttoleranz erzeugen. Um gesunde Zellen vor einer Autoaggression durch NK-Zellen zu schützen, werden diese Zellen mit starken inhibitorischen Rezeptoren (KIRs = Killer Inhibitory Receptors, und NKG2A) versehen, die HLA – Klasse -I - Moleküle auf Zielzellen erkennen. In vivo kann die, durch NK-Zellen vermittelte Anti-Tumor-Funktion durch inhibitorische lösliche Faktoren/Zytokine oder durch die Beteiligung der sogenannten Immun-Check-Point-Moleküle (z. B. PD1-PDL1) unterdrückt werden (Beldi-Ferchiou A et al. 2017). Die Untersuchung dieser Immunkontrollpunkte bietet nun neue wichtige Möglichkeiten für die Tumortherapie (Del Zotto G et al. 2017).

1. Becker PS et al. (2016)  Selection and expansion of natural killer cells for NK cell-based immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 65:477-484.
2. Beldi-Ferchiou A et al. (2017)  Control of NK Cell Activation by Immune Checkpoint Molecules. Int J Mol Sci 18. pii: E2129. 10.3390/ijms18102129.
3. Caligiuri M A (2008) Human natural killer cells. Blood 112: 461-469.

4.  Campbell KS et al. (2013) Natural killer cell biology: an update and future directions. J. Allergy Clin. Immunol 132:536–544.

5. Cheng M et al. (2013) NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Mol Immunol 10:230-252.
6. Del Zotto G et al. (2017)  Markers and function of human NK cells in normal and pathological conditions. Cytometry B Clin Cytom 92:100-114.
7. Fehniger T A et al. (2003). CD56bright natural killer cells are present in human lymph nodes and are activated by T cell-derived IL-2: a potential new link between adaptive and innate immunity. Blood 101: 3052-3057.
8. Ljunggren HG et al. (1990) In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition. In: Immunology Today 11: 237–244
9. Zhang C et al. (2017) NK cell subsets in autoimmune diseases. J Autoimmun 83:22-30.