Interleukin-21

Als Interleukine (von lat/griech. inter = zwischen; leukos = weiß; kinein = sich >bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteine (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet (IL1-IL38). Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion). Sie werden vorwiegend von stimulierten Leukozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet und sezerniert. Bisher sind etwa 358unterschiedliche Interleukine eindeutig identifiziert. Jedem Zytokin der Interleukingruppe ist nomenklatorisch eine Zahl zu ihrer Klassifikation zugewiesen (IL-1 bis IL-38).

Einige strukturell verwandte Stoffe wurden zu Familien zusammengefasst. Ihre Mitglieder haben oft eine ähnliche Funktion oder wirken an der Feinregulation von Immunreak­tionen mit, indem sie zum Beispiel die Synthese verwandter Interleukine regulieren.

Interleukin-21 ist ein Zytokin mit einer breiten pleiotropen Wirkung das beim Menschen durch das IL-21-Gen kodiert wird. Es wurde im Jahre 2000 entdeckt. Das Gen ist auf Chromosom 4 lokalisiert. .

IL-21 wird v.a. von aktivierten CD4+ T-Zellen (T-Helfer-Zellen), nicht jedoch von CD8+ T-Zellen,  gebildet und sezerniert. Weiterhin wird Interleukin-21 von aktivierten NK-Zellen gebildet, ebenso von Zellen des Hodgkin-Lymphoms.

Bindet Interleukin-21 an seinen Rezeptor so führt dies zu einer Aktivierung der Janus-Kinasen 1 und 3 (JAK 1 and JAK 3) und des „signal transducer and activator of transcription“ (STAT 1 und STAT3)-Signalweges. Weiterhin aktiviert Interleukin-21 den “mitogen-activated protein kinase“ (MAPK) - und den „extracellular signal-regulated protein kinase“ (ERK) –Signalweg.

Interleukin-21 ist demnach ein wichtiger Regulator der T-Zell-Funktionen. Interleukin -21 verstärkt die Proliferation von anti-CD3-stimulierten T Zellen und ko-agiert mit anderen Zytokinen bei der Induktion von Wachstum von CD4+ sowie zusammen mit den Interleukinen 7 und 15 auch bei CD8+ T-Zellen.

Neben seinem Einfluss auf die Regulation von T-Zellen beeinflusst das Zytokin Proliferation und Reifung von B Zellen sowie die Antikörperinduktion.  Es spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von B-Zellen in Plasmazellen.

Interleukin-21 ist in die Modulation und Akivierung von sog. T-follikulären Helfer Zellen (TFH –Zellen) eingebunden.

IL-21 spielt eine dominierende Rolle in der Kontrolle allergischer Reaktionen, durch seine Rolle bei der IgE vermittelten –Immunantwort. Interleukin- 21 ist in der Lage allergische Reaktionen abzuschwächen indem es T-Zell-induzierte proinflammatorische Zytokine reduziert.

Es wird vermutet, dass Interleukin-21 ein wichtiger Faktor für die Kontrolle und Abwehr von Virusinfektionen ist. Tierexperimentell führt eine gezielte Suppression der CD4-induzierten Interleukin-21-Bildung zu einer Persistenz von Virusinfektionen. So sind IL-21-stimulierte CD8- oder NK-Zellen in der Lage, die Virusreplikation von HIV in vitro zu unterbinden. Dieser Ansatz eröffnet möglicherweise ein therapeutisches Fenster für eine Interleukin-21-assoziierte Anti-HIV-Therapie.

Zusammenfasend moduliert IL-21 sowohl Abläufe und Funktionen der angeborenen als auch der adaptive Immunität, insbesondere auch Abläufe die bei der Prozessierung von autoimmunologischen und inflammatorischen infektiösen und nicht-infektiösen Erkrankungen eine Rolle spielen. Weiterhin nimmt das Zytokin eine wichtige Rolle bei immunologischen Antitumor-Reaktionen ein. 

Zahlreiche Studien mit supprimierenden oder aktivierenden Ansätzen auf die Interleukin-21-Funktionen, wurden bei unterschiedlichen Erkrankungen inauguriert. IL-21 wurde klinisch (Phase-1- und -2-Studien) bei Patienten mit metastasierendem Melanom und Nierenzellkarzinom eingesetzt.

IL-21 spielt eine dominierende Rolle in der Kontrolle allergischer Reaktionen, durch seine Funktion bei der IgE vermittelten –Immunantwort. Interleukin- 21 ist in der Lage allergische Reaktionen abzuschwächen indem es T-Zell-induzierte proinflammatorische Zytokine reduziert.

Es wird weiterhin vermutet, dass Interleukin-21 eine wichtige Rolle bei der Kontrolle und Abwehr von Virusinfektionen spielt. Tierexperimentell führt eine gezielte Suppression der CD4-induzierten Interleukin-21-Bildung zu einer Persistenz von Virusinfektionen.

Gegenteilig sind IL-21-stimulierte CD8- oder NK-Zellen in der Lage, die Virusreplikation von HIV in vitro zu unterbinden. Dieser Ansatz eröffnet möglicherweise ein therapeutisches Fenster für eine Interleukin-21-assoziierte Anti-HIV-Therapie.

1. Coquet J M et al.(2007) IL-21 is produced by NKT cells and modulates NKT cell activation and cytokine production. Journal of Immunology 178: 2827–2834.
2. Korn  E et al.(2007) IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T H17 cells.  Nature 448: 484–487
3. Monteleone F et al. (2005) Interleukin-21 enhances T-helper cell type I signaling and interferon-γ production in Crohn's disease. Gastroenterology 128: 687–694.
4. Monteleone F et al.(2009) Interleukin-21 as a new therapeutic target for immune-mediated diseases. Trends in Pharmacological Sciences 30: 441–447
5. Parrish-Novak J et al. (2000) Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function. Nature 408 57–63
6. Spolski R et al. (2014) Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential. Nature Reviews Drug Discovery 13: 379–395
7. Vogelzang A et al. (2008) A fundamental role for interleukin-21 in the generation of T follicular helper cells. Immunity 29: 127–137.
8. Yang L et al. (2008) IL-21 and TGF-β are required for differentiation of human T H17 cells. Nature 454: 350–352
9. Zhou L et al. (2007) IL-6 programs TH-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways. Nature Immunology 8: 967–974.
10. Zhu X et al.(2010) Elevated interleukin-21 correlated to Th17 and Th1 cells in patients with immune thrombocytopenia. Journal of Clinical Immunology 30: 253–259.