Interleukin-12

Als Interleukine (von lat/griech. inter = zwischen; leukos = weiß; kinein = sich bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteine (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet (Interleukin-1 bis Interleukin-38). Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion).

Interleukin-12 ist ein pleiotropes, heterodimeres Protein, dessen zwei kovalenten Untereinheiten p35 and p40 von 2 unterschiedlichen Genen kodiert werden. Das Gen für die mit p35 bezeichnete Untereinheit befindet sich auf Chromosom 3. Das Gen für die Untereinheit p40 befindet sich auf Chromosom 5. Die p40-Untereinheit enthält eine Bindestelle für Heparin. Sie stellt gleichzeitig eine Untereinheit von Interleukin-23 dar.

Das Zytokin besitzt eine zentrale Funktion in der Initiierung und Unterhaltung einer T-Helferzell-1(TH-1) - akzentuierten Immunantwort (zelluläre Abwehr).

Interleukin-12 wird hauptsächlich von B-Lymphozyten nach Induktion, v.a. durch Bakterien oder Bakterienbestandteilen (z.B. LPS, Toxine) bzw. durch Parasiten, gebildet. In geringerem Maße wird Interleukin-12 auch von aktivierten T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet.

Der Interleukin-12-Rezeptor wird auf aktivierten CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten und auf NK-Zellen exprimiert.

IL-12 ist Ligand für einen Rezeptor der aus 2 Aminosäureketten, IL-12Rbeta1 und IL-12Rbeta2 besteht. Er wird von dem IL12RB1-Gen kodiert.

Der Interleukin-12 Rezeptor wird primär auf B-Zellen exprimiert. Darüberhinaus auf aktivierten CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten sowie auf NK-Zellen. Die Signale des Liganden-gebundenen IL-12Rbeta2 Komplexes werden über den JAK2- und den TYK2-Signalweg weitergeleitet. Mutationen in diesem Gen führen zu einem Immundefizienz-Syndrom (Immundefizienz 30) 

Supprimiert wird die Interleukin-12 Produktion durch Zytokine wie TypI-Interferone, Interleukin-10 und TGF-beta sowie durch Prostaglandin E2 .

Interleukin-12 aktiviert Antigen-präsentierende Zellen wie dendritische Zellen, speziell solche mit einem CD1c+ Phänotyp, sowie Monozyten, Makrophagen und neutrophile Granulozyten.

Interleukin-12 stimuliert Proliferation und Zytotoxizität von aktivierte NK-Zellen, CD8+ and CD4+ T Zellen; weiterhin von Monozyten, Makrophagen und neutrophile Granulozyten. In TH2-Helferzellen supprimiert es die Bildung von Interleukin-4, Interleukin -5 und Interleukin-10. Weiterhin induziert Interleukin-12 antiangiogenische Zytokine (potenzieller Anti-Tumor-Effekt)  und unterdrückt die durch Interleukin-4 induzierte IgE-Produktion. Diese Effekte gehen mit einer IFN-gamma Produktion einher.

Interleukin-12 induziert die Produktion anderer Zytokine und wirkt neben Interleukin-1 und TNFalpha als ein endogenes Pyrogen.

Interleukin-12 nimmt Einfluss auf den Verlauf von Infektionskrankheiten. Einige Mikroorganismen wie beispielsweise Candida albicans vermögen Interleukin-12 zu hemmen.

Interleukin-12 nimmt neben Interferon-gamma (IFN-γ) und IL-18 eine Schlüsselrolle für die Entwicklung von Th1-Zellen ein.  Somit beeinflusst Interleukin-12 eine Vielzahl von immunologischen Abläufen; seine allgemeine pathophysiologische Rolle kann als eine breite Th1-Typ Immunantwort gegen Pathogene im Allgemeinen definiert werden. Interessant ist seine potenzielle Rolle als Krebstherapeutikum; hierzu liegt eine große Zahl von Publikationen vor. 

Psoriasis, Spondyloarthritis (Spa) mit axialer als auch peripherer Arthritis, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis (PsA): Der Begriff Spondyloarthritis (Spa) bezieht sich sowohl auf axiale als auch auf periphere Arthritis, einschließlich der ankylosierenden Spondylitis (AS) und der Psoriasis-Arthritis (PsA). Sie sind eng mit der Schuppenflechte verbunden. 

Genomweite assoziierte Studien (GWAS) haben gezeigt, dass diese Arthritiden  „Single Nucleotide Polymorphismen (SNPs)“ des IL-23R-Signalwegs aufweisen, während HLA-B27 nicht mit all diesen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Der IL-23-Signalweg ist also der gemeinsame genetische Nenner.

In experimentellen Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die IL-23/IL-17-Achse eine zentrale Rolle bei der SpA-bezogenen Arthropathie spielt, die sich zunächst als Enthesitis, aber auch als Synovitis und axiale Entzündung sowie als assoziierte Aortenwurzel- und als Psoriasis manifestiert.

Die bekannten immunologischen Veränderungen der menschlichen Enthese sprechen für das Vorhandensein von IL-23-produzierenden myeloischen Zellen, nicht nur in der Enthese, sondern auch in anderen SpA-assoziierten Bereichen wie Haut und Darm. Weitehrin zeigen Medikamente, die auf den IL-23-Signalweg abzielen, eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Psoriasis, bei IBD und auch bei der mit SpA assoziierten peripheren Arthropathie.

Tumorerkrankungen: Interleukin-12 zeigt diverse potente antitumoröse Effekte.  Es war naheliegend Interleukin-12 auf Grund seiner breiten immunologischen Wirkungen als Therapeutikum bei diversen Tumorerkrankungen einzusetzen. Das Zytokin wirkt nicht direkt inhibierend auf das Tumorwachstum. Vielmehr ist Interleukin-12 in der Lage eine markante Th1-Typ Immunantwort auf das Tumorgewebe zu iniitiieren. Schwere Nebenwirkungen bei der systemischen Applikation und ein sehr enges therapeutisches Fenster haben den ursprünglichen Enthusiamus deutlich gedämpft.

Kaposi Sarkom: Bei diesem Angiosarkom sind die Effekt noch nicht abschließend zu bewerten.

Kutanes T-Zell-Lymphom: Die Ergebnisse der Interleukin-12-Therapie bei kutanen T-Zell-Lymphomen sind noch nicht abschließend zu bewerten.

Möglicherweise kann Interleukin-12 Reparaturenzyme aktivieren, die in der Lage sind, geschädigte DNA zu reparieren. 

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