Neurofibromatose (Übersicht) Q85.0

Gruppe hereditärer, autosomal-dominant vererbter oder durch Spontanmutation hervorgegangener neuroektodermale Systemerkrankungen, bei der sich aus klinischer und genetischer Sicht z.Zt. 8 Typen abgrenzen lassen (s. Tabelle 1). Leitsymptom ist das Neurofibrom.

• Typ I Periphere Neurofibromatose, auch klassische oder kutane NF genannt, 85% aller Fälle.  Autosomal-dominant vererbter Defekt des NFI Gens (Neurofibromatose-1 Gen; Genlokus: 17q11.2). Sie ist gekennzeichnet durch Cafe-au-lait-Flecken und sichtbare Neurofibrome.
• Typ II Zentrale Neurofibromatose, uni- oder bilaterale Akustikusneurinome (Hörverlust oft als Erstsymptom mit 20-30 Jahren); Café-au-lait Flecken nur in etwa 50% der Fälle, keine Lisch-Knötchen. Bei dieser Form der Neurofibromatose ist eine autosomal-dominant vererbte Mutation beider Allele im NFII Gen (Neurofibromatose-2 Gen; Genlokus:  22q12.2) mit konsekutiver Störung der Expression des Tumorsuppressorproteins Merlin (Akronym für Moesin-Ezrin-Radixin like protein) auch Schwannomin genannt (s. unten).
• Typ III Zentral-periphere Neurofibromatose (palmo-plantare Neurofibromatose)
• Typ IV Atypische Neurofibromatose (heterogene Gruppe).  Autosomal-dominant vererbte Inversionen auf Genlokus 12q21-12q24.2.
• Typ V Segmentale Neurofibromatose, sehr selten, somatische Mutation (s.a. Assoziation mit Cobb-Syndrom)
• Typ VI Familiäre-intestinale Neurofibromatose (multiple Café-au-lait-Flecken ohne Neurofibrome)
• Typ VII Neurofibromatose-Phäochromozytom-Duodenalkarzinoid-System (NPDC)
• Typ VIII Neurofibromatose-Noonan-Syndrom (syn. Watson-Syndrom), komplexe Form der peripheren Neurofibromatose (NF Typ I) mit dem klinischen Phänotyp des Noonan-Syndroms (Minderwuchs, Ptose, Mittelgesichts-Hypoplasie, Pterygium colli, Lernbehinderung und Muskelhypotonie). Autosomal-dominant vererbter Defekt des NF1-Gens (Neurofibromatose-Noonan-Syndrom Gen; Genlokus: 17q11.2) mit konsekutivem Defekt von Neurofibromin (s.u. NF1-Gen)

Inzidenz: 30-40 Erkrankte/100.000 Einwohner; etwa 1 betroffenes Kind/2.500-3.300 Geburten. Bei etwa 50% der Fälle ist eine Neumutation wahrscheinlich.

Pigmentflecken treten ab Geburt oder in der Kindheit auf, Tumoren vor allem in der Pubertät. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.

Das klinische Bild ist je nach Expressionstyp der Neurofibromatose unterschiedlich (s. Tab).

• Pigmentflecken: Café-au-lait-Flecken, axillary freckling, fleckige Pigmentierungen der Mundschleimhaut.
• Naevi: Melanozytäre Naevi, Hämangiome und Lymphangiome, Lentigines, Naevi spili.
• Einzelne oder zahlreiche, erbsgroße oder monströse, hautfarbene bis bläuliche, breit oder gestielt aufsitzende Papeln oder Knoten (Neurofibrome), evtl. mit Faltenbildung oder als wammenartige Gebilde, Cutis laxa. Klingelknopfphänomen: Hernienartig durch die Haut hervorragende subkutane Tumoren lassen sich mit einem Finger zurückschieben.
• Skelett: Kyphoskoliose, Spitzfuß, zystische Erweiterungen, Verdickungen und Verlängerungen an den Röhrenknochen.
• Augen: Lisch-Knötchen, charakteristisch bei NF1, kommen bei NF2, NF3 und NF4 nicht vor. Zur Diagnose der NF1 s. Tabelle 2.

Entsprechend dem Neurofibrom.

• Mindestens 6 Café-au-lait-Flecken (vor Pubertät: > als 0,5 cm Durchmesser, danach > 1,5 cm Durchmesser).
• Axilläre oder inguinale Pigmentierung (axillary freckling)
• Mindestens 2 Neurofibrome oder 1 plexiformes Neurofibrom.
• Ein Verwandter ersten Grades mit peripherer Neurofibromatose.
• Mindestens 2 Lisch-Knötchen.
• Knochenläsionen.

• Dermatologisch relevant sind insbes. Café-au-lait-Flecken und Neurofibrome. Kosmetisch störende, bzw. schmerzhafte, rasch wachsende Tumoren werden exzidiert. Wichtig in der Behandlung ist die regelmäßige umfassende Untersuchung des Patienten und seiner Angehörigen mind. 1mal/Jahr, um die Entwicklung neuer Tumoren frühzeitig zu erkennen! Ansonsten genetische Beratung, eine pränatale Diagnostik ist für die periphere NF und die zentrale NF (Typ II) theoretisch möglich.

• Merke! Regelmäßige neurologische, ophthalmologische und HNO-ärztliche Untersuchungen sind erforderlich!

Quoad vitam günstig. Zunahme der Tumoren während des Lebens an Zahl und Größe. In 5% sarkomatöse Entartung mit Metastasierung ( Neurofibrosarkom).

Symptome der Neurofibromatose vom peripheren Typ (Typ I)

Für die Neurofibromatose Typ II gilt nach der Knudson-Hypothese, dass es zur Tumorentwicklung der Mutation beider Allele des NF-2-Gens bedarf. Dies ist bei der autosomal-dominant verererbten der Fall.

Ist nur 1 Allel entweder aufgrund einer Keimzellmutation oder einer de-novo-Mutation ("first hit") betroffen so kann es im Laufe des Lebens dann zur Tumorentwicklung aus Zellen kommen, die die physiologische Funktion des verbliebenen, normalen (Wildtyp-) NF2-Allels verlieren ("second hit").

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