Neurofibromatose-Noonan-Syndrom Q87.1

Noonan u. Ehmcke, 1963; Watson, 1967

Seltenes Syndrom mit Pulmonalisklappenstenose, Café-au-lait-Flecken, mentaler Retardierung, Kleinwuchs, Makrocephalie, Lisch-Knötchen. Häufig klinische Zeichen der peripheren Neurofibromatose.

Panethnisch, bei 1/2.500 Lebendgeburten.

Umstritten. Vermutet wird eine Assoziation mit autosomal-dominant vererbten Mutationen des Watson-Syndrom Gens (WSS Gen, Genlokus: 17q11.2) mit konsekutiver Störung von Neurofibromin.

Aufgrund der klinischen Ähnlichkeiten zwischen dem Watson-Syndrom und der Neurofibromatose führten Allanson et al. (1991) Kopplungsstudien in Familien mit Watson-Syndrom durch, wobei sie Sonden verwendeten, die bekanntermaßen das NF1-Gen auf Chromosom 17 flankieren. Es wurde eine enge Verknüpfung mit dem Watson-Syndrom festgestellt (maximales lod = 3,29 bei theta = 0,0).

Upadhyaya et al. (1989, 1990) führten eine Kopplungsstudie an einer Familie mit Watson-Syndrom in der dritten Generation durch. Es wurde eine enge Verknüpfung mit dem DNA-Marker D17S33 gefunden. Dieser Marker ist auch der nächstgelegene Marker zu NF1. Somit können das Watson-Syndrom und NF1 allelisch sein, oder es ist möglich, dass die Pulmonalstenose das Ergebnis einer Veränderung in einem benachbarten Gen ist. Unter Verwendung von Sonden, die das NF1-Gen auf Chromosom 17 flankieren, fanden Allanson et al. (1991) die engste Verknüpfung mit der Sonde HHH202. Sie interpretierten dies als Hinweis darauf, dass entweder das Watson-Syndrom und NF1 allelisch sind oder dass es eine Gruppe von zusammenhängenden Genen gibt, die für die verschiedenen Merkmale des Watson-Syndroms verantwortlich sind.

In Bezug auf die Frage, ob das Watson-Syndrom ein Syndrom mit zusammenhängenden Genen ist, das aus der Deletion sowohl des NF1-Gens als auch eines Gens für das Noonan-Syndrom resultiert, schlossen Sharland et al. (1992) in einer Linkage-Studie in 11 Familien mit Noonan-Syndrom in 2 oder 3 Generationen die proximale Region von 17q als Sitz des Gens aus.

Kongenital. Je nach Phänotyp manifestieren sich die Symptome oft in der frühen Kindheit oder beim jungen Erwachsenen.

Sehr heterogene Ausprägung an verschiedenen Organen.

• Integument: Lisch-Knötchen (s.a. periphere Neurofibromatose). Häufig Café-au-lait-Flecken u. axillary freckling. Pigmentierungen der Mundschleimhaut. Naevi: Meist disseminierte melanozytäre Naevi, Hämangiome, zirkumskripte Lymphangiome, Lentigines u. Naevi spili. Erbsgroße, hautfarbene bis bläuliche, breit oder gestielt aufsitzende Neurofibrome. Cutis laxa (insbes. im Säuglingsalter). Vorgewölbte Nagelbetten der oberen oder unteren Extremität. Keratosis follicularis des Gesichts oder an den Streckseiten der Extremitäten. Tiefer Haaransatz.
• Augen: Weit auseinander liegende, oft schräg stehende Augen, Ptosis, Sehfehler (u.a. Schielen, Myopie).
• Nase: Breite Nasenflügel, die gelegentlich im Säuglingsalter zu restriktiven Atmungsstörungen führen.
• Mund: Oberlippe meist deutlich verdickt, hoch gewölbter Gaumen, kleiner Kiefer (Malokklusion), oft verspätetes Zahnen u. erhöhte Kariestendenz.
• Ohren: Tiefsitzende und nach dorsal verlagerte Ohren, verdickter Außenrand u. verdickte Helix, Ohrläppchen nach oben gedreht, Hörminderung durch häufig verstopfte Ohren, gelegentlich sensorisch bedingter Hörverlust.
• Hals: Kurz, breit oder unten seitlich auslaufend (Kinder u. Erwachsene).
• Brust: Trichterbrust, Brustwarzen weit auseinander liegend.
• Wirbelsäule: Häufig Skoliose.
• Muskulatur: Hypotonie (reduzierter Muskeltonus sowie Überdehnbarkeit mancher Gelenke).
• Herz: Pulmonalisklappenstenose bzw. -malformation.

Faktor XI ist oft erniedrigt. Molekulargenetische Analyse (Karyotyp).

Klinik, Labor.

Lentiginosis profusa, Dystrophia pigmentosa, Naevus spilus, Albright-Syndrom, Turner-Syndrom.

Keine kausale Therapie möglich. Ggf. chirurgische Behandlung entstellender u. lebensbedrohlicher Symptome.

Watson (1967) beschrieb 15 Personen aus 2 Generationen von jeweils 3 Familien mit Pulmonalstenose (8/15), Cafe-au-lait-Flecken (15/15) und niedriger normaler oder dumpfer Intelligenz (12/15). Es handelte sich um 8 Männer und 7 Frauen; eine Übertragung von Mann zu Mann wurde festgestellt. Es gab keine Anzeichen von Neurofibromen.

Partington et al. (1985) beschrieben einen Vater (57 Jahre), seine Tochter (20 Jahre) und seinen Sohn (18 Jahre), die alle eine Pulmonalstenose, Cafe-au-lait-Flecken und eine Intelligenzminderung aufwiesen. Die Tochter hatte außerdem eine Bewegungseinschränkung in den Knien und Knöcheln, der Vater eine Ektasie der Koronararterien. Keiner der Betroffenen hatte Neurofibrome, Lisch-Knötchen, Lentigines oder Taubheit. Partington et al. (1985) behaupteten, dass sich das Watson-Syndrom sowohl von der Neurofibromatose I (NF1; 162200) als auch vom LEOPARD-Syndrom (151100) unterscheidet. Obwohl es aus der ursprünglichen Beschreibung nicht ersichtlich war, ist Kleinwuchs ein allgemeines Merkmal des Watson-Syndroms.

Allanson et al. (1989) überprüften die beiden größten gemeldeten Familien, einschließlich der Mitglieder der Großfamilie, die zuvor nicht untersucht worden waren. Sie erweiterten den klinischen Phänotyp um eine relative Makrozephalie und Lisch-Knötchen bei den meisten Betroffenen sowie Neurofibrome bei mindestens vier Familienmitgliedern. Allanson et al. (1991) erweiterten ihre Untersuchung auf eine weitere Familie. Neurofibrome wurden bei etwa einem Drittel der Betroffenen gefunden.

Sabzi F et al. (2022) stellten eine seltene neue Variante des Syndroms bei einem erwachsenen Patienten mit schwerer Pulmonalklappenstenose, Aneurysma der linken und rechten Lungenarterie, Kleinwuchs, geistiger Retardierung, koronarer Herzkrankheit und Hautveränderungen vor. Der Patient unterzog sich einer offenen Herzoperation mit Pulmonalklappenentfernung und Aneurysmabehandlung der Hauptpulmonalarterie und ihrer rechten und linken Äste.

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