Necrobiosis lipoidicaL92.1

Seltene, gynäkotrope, idiopathische, eminent chronische, granulomatöse Systemerkrankung, die sich am Integument und hier bevorzugt an den Unterschenkeln in Form von großflächigen, braun-roten bei längerer Bestandsdauer, auch ulzerierten dann auch schmerzhaften Plaques manifestiert. Eine Assoziation mit einem Diabetes mellitus liegt bei etwa 65% der Patienten vor. 

Die Granulomatosis disciformis chronica et progressiva wird von einigen Autoren als Sonderform der Necrobiosis lipoidica , von anderen als Differentialdiagnose gesehen.

Gehäuft bei  Diabetes mellitus-Patienten. Häufigkeit bei Diabetikern: 3/1.000 Patienten.

In größeren Kollektiven werden folgende Komorbidiäten aufgeführt, wobei die ätiologischen Zusammenhänge, bis auf den Diabetes mellitus nicht eindeutig verifiziert werden können:

1. Diabetes mellitus Typ I (E10) 20,6%
2. Diabetes mellitus Typ II (E11) 13.7%
3. Diabetes mellitus in pädiatrischen Kollektiven (E10) 90%
4. Essenzielle Hypertonie (I10) 9,2%
5. Ulcus cruris (L97): 7,3%
6. Sonstige Venenerkrankunge, Varizen der unteren Extremitäten (I87/3): 5,7%
7. Adipositas (E66): 4,6%
8. Herzinsuffizienz (I50): 4,1%
9. Störungen des Lipoproteinstoffwechsels (E78): 2,3%
10. Psoriasis (L40): 2,3%
11. Erysipel (A46): 2,3%
12. Multiple Sklerose (G35): 1,9%

Bei pädiatrischen Kollektiven ist mit rund 90% eine eindeutige Assoziation zwischen Necrobiosis lipoidica und Diabetes mellitus gegeben (Berman HS et al. 2021).

Systemische Granulomatose ungeklärter Ätiolgie.

Assoziationen mit Diabetes mellitus, Hypertonie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Granuloma anulare oder kutaner Sarkoidose sind beschrieben (s. zuvor). In einer großen bevölkerungsbasierten Kohortenstudie konnten Zusammenhänge zwischen dem "Adapted Diabetes Complications Severity Index", dem Insulinverbrauch, mikrovaskulären Komplikationen (+Krankenhausaufenthalten) und der Necrobiosis lipoidica festgestellt werden (Berna R et al. 2022).

In kleineren pädiatrischen NL-Kollektive kann ein Zusammenhang mit einem Diabetes mellitus bei rund 90% der Betroffenen hergestellt werden. Diese Prozentzahl ist ätiopathogenetisch bedeutsam, als bei diesen pädiatrischen Kollektiven vaskuläre Begleitkomponenten wie CVI, pAVK und Hypertonie nicht relevant sind (Berman HS et al. 2021).

Diskutiert werden assoziative Gefäßveränderungen (Mikroangiopathie, Fibronektin- und Faktor 8 assoziierte Antigen-Erhöhung, Störungen in der Prostaglandinsynthese), Veränderungen der Schweißdrüsen, Kollagenstörungen, Immunmechanismen, gestörte Leukozytenfunktionen. 

Vereinzelt wurde über das Auftreten in älteren Narben berichtet (s. Abbn.). 

Inwieweit Traumata (bei entsprechender Disposition) eine initiierende Rolle spielen bleibt offen. Jedoch sprechen Lokalisationen an mechanisch exponierter Stelle für diese These (dies gilt es bei der Therapie zu berücksichtigen).

Vor allem im mittleren Lebensalter (50-55 Jahre) auftretend. Durchschnittsalter: 52 Jahre (Erfurt-Berge C et al. 2015).  Etwa 10% der Betroffenen verteilen sich auf die Altersstufen 75-80 und 15-20 Jahre. Weige Berichte existieren über Erkrankungen bei Kindern und Jugendliche (3-15 Jahren/Berman HS et al. 2021).  

Vor allem Unterschenkelstreckseiten, Fußrücken, Fußgelenkregion, in 15% andere Körperregionen (Handrücken, Unterame). Zunächst einseitig; symmetrische Manifestationen sind möglich.

Häufig nach einem (häufig nicht mehr erinnerlichem) Bagatelltrauma auftretende, unregelmäßig konfigurierte, scharf begrenzte, atrophische, von Teleangiektasien durchzogene, indurierte Plaque mit einem gelben bis braungelben, speckig glänzendem Zentrum. Der Initialherd ist kaum münzgroß, klinisch wenig auffällig und wird als häufig als traumatische Hämosiderinablagerung verkannt. Ein früher läsionaler Haarverlust spricht für die Necrobsiosis lipoidica. 

Ein rötlich-violetter bis braunroter Randsaum weist auf eine fortbestehende entzündliche Aktivität und auf ein peripheres Wachstum hin.

Die (oder der) Herd(e) zeigen über Monate und Jahre ein allmähliches, aber kontinuierliches, zentrifugales Wachstum. Eine Konfluenz mehrerer Herde ist möglich, wodurch landkartenartige Plaques entstehen (s. Abbn.). 

Auch die Subkutis kann in die granulomatöse Inflammation miteinbezogen sein. Diese Tiefenkomponente führt zu einer Atrophie des subkutanen Fettgewebes mit Einsenkung der atrophischen Oberfläche. Damit ist eine erhöhte Verletzbarkeit der Herde mit Neigung zur chronischen Ulkusbildung gegeben .

Läsionale Ulzera: In etwa 30% der Fälle kommt es in den Läsionen, nach banalen Traumata, zur Ausbildung schlecht heilender, schmerzhafter Ulzera mit gelblich-speckigem, nekrotischem Grund; je nach Lokalisation (z.B. Schienbeinkante) kann es auch zu einer (schmerzhaften) Begleitperiostitis kommen.

Eine Abheilung mit Atrophie von Haut und subkutanem Fettgewebe mit (frühem) Verlust der Hautanhangsgebilde ist möglich, aber eher selten.

Seltene Sonderformen: 

• Necrobiosis lipoidica maculosa disseminata
• Necrobiosis lipoidica an Stirn- und Kopfbereich. Im Bereich des behaarten Kopfes (äußerst seltene Lokalisation) Ausbildung einer Pseudopelade.

Epidermis ausgedünnt, ansonsten ohne spezifische Veränderungen. In der mittleren und unteren Dermis, teils auch im subkutanen Fettgewebe finden sich knotige oder streifenförmige granulomatöse Entzündungszonen aus Histiozyten, Epitheloidzellen und mehrkernigen Riesenzellen in unterschiedlicher Zusammensetzung sowie fokal Nester aus Lymphozyten und Plasmazellen. Vereinzelt auch Ausbildung von Lymphfollikeln. In einigen Fällen können Plasmazellen das Bild dominieren.

Neben dieser entzündlichen Komponente imponieren in der Kutis flächenhafte degenerative Veränderungen des Kollagens (Kollagennekrobiose). Die Nekrobiosezonen können inmitten eines granulomatösen Knötchens auftreten, sich aber auch sandwichartig mit Granulomzonen abwechseln. Wandverdickte oder verschlossene Gefäße können immer wieder nachweisbar sein. Die granulomatöse Inflammation kann das subkutane Fettegewebe miterfassen.  

Bei der inflammatorischen Rektion können graduelle Unterschiede zwischen Diabetiker und Nicht-Diabetikern nachgewiesen werden. Häufiger bei Diabetikern sind: Akanthose, sarkoide/tuberkuloide Granulome, neutrophile Infiltrate. Hingegen werden eosinophile Granulozyten häufiger bei Nicht-Diabetikern angetroffen als bei Diabetikern (Johnson E et al. 2022).

Inwieweit die Granulomatosis disciformis chronica et progressiva eine eigenständige Entität darstellt bleibt zu diskutieren. Höchstwahrscheinlich handelt es sich um eine (nicht nekrobiotische) Variante ohne Diabetes mellitus.

Granuloma anulare

Sarkoidose 

zirkumskripte Sklerodermie

ulzeriertes tubero-serpiginöses Syphilid (sehr selten)

Chronische venöse Insuffizienz

Atypische Mykobakteriose

Ulzera: Die wichtigste und schwerwiegendste Komplikation ist die Ulzeration, die in etwa einem Drittel der NL-Fälle an den Beinen auftritt (Grillo E et al. 2014).

Malignome: Innerhalb eines größeren Kontingents entwickelten sich bei rund 2% der Betroffenen intraläsional kutane Malignome innerhalb der Necrobiosis lipoidica. Ganz überwiegend waren es Spinozelluläre Karzinome, daneben auch Basalzellkarzinome und maligne Melanome. Die mittlere Zeitspanne zwischen der Diagnose einer Necrobosis lipoidica und der Entwicklung eines Malignoms betrug 6 Jahre, diejenige zwischen dem Auftreten von Necrobiosis lipoidica -Symptome und der Entwicklung eines Malignoms betrug 9 Jahre. Läsionsassoziierte Malignome befanden sich am Schienbein und waren ulzeriert (Harvey JA et al. 2022). 

Es existieren eine Fülle von unterschiedlichen Therapievorschlägen, was andererseits bedeutet, dass es "die erfolgversprechende Therapieform" nicht gibt. Die Behandlung ist an die Lokalsituation (Alter der Läsion, großflächig oder kleinherdig, ulzeriert oder nicht ulzeriert) und an eine möglicherweise zugrundeliegende Systemerkrankung (z.B. Diabetes mellitus) anzupassen. Wichtig: Jeder Behandlungsansatz verlangt Geduld von Arzt und Patient. Er ist auf Jahre hinweg anzulegen.

Behandlung der Grunderkrankung, z.B. Diabetes mellitus (Einstellen des Blutzuckers!), Hypertonie, M. Crohn (s. Enteritis regionalis), Colitis ulcerosa. In der Regel zeigt jedoch die Behandlung der Grunderkrankung keine Besserung der kutanen Symptomatik.

Bei Lokalisation an den Unterschenkeln sollte therapiebegleitend immer eine konsequente Kompressionstherapie durchgeführt werden, da hierdurch relativ häufig ein Fortschreiten verhindert und die Abheilung gefördert wird (vor Kompressionstherapie immer arterielle Dopplersonographie durchführen). Ergänzend hierzu empfiehlt sich ein prophylaktischer Schutz der Unterschenkel  (gepolsterter Kompressionsstrumpf) vor banalen Traumata.

Grundsätzlich empfiehlt sich ein prophylaktischer Schutz der Unterschenkel  (gepolsterter Kompressionsstrumpf) vor banalen Traumata.

Nicht ulzerierte Hautveränderungen:

• Therapie der Wahl sind topische Glukokortikoide, z.B. Mometason (Ecural®) unter Okklusion. Permanentes Tragen, Wechsel 1mal/Tag über 14 Tage bis zu 4 Wochen.
• In mehreren Fallberichten wurde über Abheilung/Besserung der NL unter einer Lokaltherapie mit 0,1% Tacrolimus (Protopic®) berichtet
• Alternativ:
• Glukokortikoide intrafokal injizieren, 1mal/Monat über 2-3 Monate, z.B. Triamcinolonacetonid (z.B. Volon A 10 1:1 mit Scandicain). Cave: Schmerzhaftigkeit; Compliance!
• Gute Ergebnisse wurden von der PUVA-Therapie berichtet. 

Ulzerierte Herde (Systemtherapie ist empfehlenswert, Lokaltherapie= ergäneznd aber zwingend notwendig):

• Ulkus -adaptierte Wundtherapie. 

Bei Ulzerationen oder stark entzündlicher Komponente systemischer Therapieversuch mit Glukokortikoiden in mittlerer Dosierung wie Prednisolon 60-80 mg/Tag (z.B. Decortin H) über eine Woche, dann 30 mg/Tag über einen Monat. Cave! Überwachung des Blutzuckerspiegels! Nach Abheilung der Ulzera Übergang auf eine nicht-steroidale Alternativtherapie (z.B. Fumarsäureester oder TNF-alpha-Blocker).

Alternativ: Fumarsäureester in der für die Psoriasis angegebenen Therapiemodalität (s.u. Psoriasis vulgaris).

Alternativ: Ciclosporin A  systemisch: Initial 2,5-7,5 mg/kg KG/Tag p.o., nach einem Monat schrittweise Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von 1-2,5 mg/kg KG/Tag. Durch Bestimmungen des Blutplasmaspiegels lässt sich ein optimaler Wirkspiegel von 100-200 ng/ml einstellen (Blutentnahme morgens, vor Einnahme des Präparates!).

Alternativ: TNF-alpha Blocker: es existieren Berichte über Erfolge bei Infliximab, Etanercept, Adalimumab (Palomares SJ et al. 2023). Adalimumab ein TNF-alpha-Blocker (zunächst 80mg s.c.,1 Woche später 40mg s.c.; Erhaltungstherapie 40mg s.c. alle 14 Tage).

Alternativ: Ustekinumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, der gegen die p40 Untereinheiten der Zytokine Interleukin-12 (IL-12) und -23 (IL-23) gerichtet ist (Beatty P et al. 2021).

Alternativ: Tofacitinib, ein Januskinase-Inhibitor (JAK-Hemmer) mit immunmodulierenden Eigenschaften (McPhie ML et al. 2021). 

Alternativ: Mycophenolatmofetil systemisch: Initial 2,5-7,5 mg/kg KG/Tag p.o. Als Dauertherapie Mycophenolatmofetil Monotherapie mit  1,0 g/2mal/Tag p.o.

Alternativ oder additiv: Pentoxifyllin (z.B. Trental) 3mal/Tag 400 mg p.o. oder Nicotinamid (z.B. Nicobion 3mal/Tag 500 mg p.o. können unterstützend versucht werden. Bei hartnäckigen Fällen ggf. Acetylsalicylsäure 1,5-4,5 g/Tag p.o., Dipyridamol (Curantyl) 225 mg/Tag p.o. einzeln oder in Kombination (Aggrenox).

Experimentell: Unter der Annahme, dass Hypoxie im Gewebe eine wesentliche Ursache für die Erkrankung darstellt, versuchen experimentelle Ansätze durch Oxygenierung des Blutes Besserungen zu erreichen.

Extrem chronischer Verlauf über Jahre/Jahrzehnte (s.Abbn.mitVerlaufskontrollen über >5 Jahre). Mögliche Komplikationen durch Ulzerationen.

Über Spontanheilungen wird in 20% der Fälle berichtet. Abheilungen erfolgen stets unter atrophischer Narbenbildung.

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