Sarkoidose der HautD86.3

Granulomatöse, autoinflammatorische Multisystemerkrankung unklarer Genese, die durch das Auftreten nicht verkäsender epitheloidzelliger Granulome der Haut (und anderer Organe - s.u. Sarkoidose) gekennzeichnet ist. Die Sarkoidose kann nahezu jedes Organsystem betreffen, wobei die Lunge mit einer 95%igen Befallsfrequenz am häufigsten betroffen ist. Die Haut ist in 30% der Sarkoidose-Fälle betroffen. 

Das Akronym TAGU steht für „Tattoo-associated granulomas with uveitis“ und bezeichnet eine seltene, bilaterale intraokulare Entzündung sowie die gleichzeitige Entwicklung von sarkoiden Hautreaktionen in Tätowierungsarealen (Carvajal Bedoya G et al. 2020).

Die Sarkoidose der Haut (9-37%) ist als integraler Teil der "Systemerkrankung Sarkoidose" mit charakteristischen klinischen und histologischen Veränderungen zu sehen. Sie kann zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung auftreten, meist ist sie jedoch schon zu Beginn der Erkrankung vorhanden. Die Sarkoidose der Haut kann mit und ohne Systembeteiligung einhergehen. Rund 60% der Patienten mit Sarkoidose der Haut haben auch mit Systembefall zu rechnen.  

Da äußerlich sichtbar, kann die Hautsarkoidose relativ einfach klinisch und bioptisch gesichert werden.

Die Schwere der integumentalen Beteiligung wird weniger durch Funktionseinschränkungen, sondern durch Störungen im äußeren Erscheinungsbild des Patienten bestimmt.

Hauterscheinungen bei Sarkoidose lassen sich unterteilen:

1. Großknotige Form: (Sonderform: Lupus pernio)
2. Kleinknotige disseminierte Form (häufigste Form: Gesicht, Extremitäten, Rumpf, Schleimhäute
3. Plaqueförmige (scheibenförmige, anuläre, großflächige oder zirzinäre ) Form (klinisch auch psoriasiform oder ichthyosiform erscheinend) 
4. Subkutan-knotige Form (13% der Patienten): Knotenbildungen unter normaler oder leicht livide verfärbter Haut tastbar (Darier-Roussy)
5. Ulzerierende Sarkoidose: Beine, Ulzera ohne sonstige, klinisch wegweisende Morphologie
6. Sonderformen:
   • Löfgren-Syndrom
   • Narbensarkoidose (i.A. keine Systembeteiligung zu erwarten)
   • Angiolupoid
   • Lupus pernio.

Weltweit variierende Inzidenzangaben. Die Inzidenz bei Kaukasiern (US-Daten) liegt bei 10-14/100.000 Einwohner/Jahr bzw. bei Amerikanern afrikanischer Abstammung bei 35-64/100.000 Einwohner/Jahr. Schweden: 64/100.000 Einwohner/Jahr; UK: 20/100.000 Einwohner/Jahr; Spanien und Japan: 1,4/100.000 Einwohner/Jahr.

Ungeklärt. Familiäre Häufung ist bekannt. Es besteht eine Assoziation zu HLA-B8, HLA-DBQ1, HLA-DR3B1. Die beiden letzteren HLA-Subtypen scheinen mit einer guten Prognose verbunden zu sein. Polymorphismen des "Angiotensin-converting-enzyme" kodierenden Gens (ACE-Gen) wurden nachgewiesen.

Diskutiert werden überschießende T-Zell-vermittelte Immunantworten auf ein bislang undefiniertes Agens sowie autoimmunologische oder infektiöse Genese. Als Triggerfaktoren der Granulombildung werden Umweltnoxen und mikrobielle Pathogene angeschuldigt (Giner T et al. 2017). Bei den mikrobiellen Pathogenen werden immer wieder Mykobakterien, Propionibakterien und Herpes-simplex-Viren verdächtigt.   

Bei der Sarkoidose kommt es zu einer Aktivierung von CD4+ Helferzellen des Th1-Subtyps. Bei der Bronchiallavage konnte eine Verschiebung der Lymphozytenpopulation des CD4/CD8 Verhältnisses zugunsten der CD4+ Zellen nachgewiesen werden (CD4/CD8 > 3,5 ist hochspezifisch).

Im Rahmen dieser inflammatorischen Reaktion werden eine Vielzahl von Th1- Zytokinen (IL-2, Interferon gamma) produziert, die einerseits die sarkoide Gewebereaktion initiieren, andererseits zu einer B-Zell-Stimulation und einer Hypergammaglobulinämie führen. Über die Produktion von "Monocyte chemotactic factor" (MCF) werden Monozyten aus dem peripheren Blut attrahiert.

Häufig erkranken junge Frauen. Insgesamt aber ♀ = ♂.  Erstmanifestation meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, seltener auch bei Kindern. Biphasischer Verlauf mit Maxima bei 25-35 und 45-65 Jahren.

Prädilektionsstellen sind das Gesicht (Nase, Stirn, Wangen), Ohrläppchen sowie die Extremitätenstreckseiten. Das Freibleiben der Beugeseiten der Arme ist die Regel. Typisch ist das Auftreten der Läsionen in kühlen (verminderte Durchblutung) Hautarealen und in Narben, mediastinalen und peripheren Lymphknoten, Lunge, Leber, Milz, Augen, Parotis. Abgesehen von den Prädilektionsstellen gibt es kein besonderes Verteilungsmuster, sondern das "ungeordnete, zufällige" Auftreten der Läsionen ist das Typische für die Sarkoidose der Haut.

Nach dem klinischen Verlauf trennt man:

1. akute Sarkoidose (Löfgren-Syndrom)
2. subakute Sarkoidose
3. chronische Sarkoidose

1. Die akute Sarkoidose tritt in 5% der Fälle auf. Sie ist definiert durch die Trias: Arthritis, bihiläre Adenopathie und  Erythema nodosum. Das Auftreten des Erythema nodosum kennzeichnet oft einen gutartigen Verlauf mit Tendenz zur spontanen Rückbildung innerhalb von 2 Jahren. Das Auftreten des Erythema nodosum ist stets mit erheblichen Störungen des Allgemeinzustandes verbunden. 

Die Lungenveränderungen werden nach radiologischen Kriterien in 3 Stadien eingeteilt:

1. Stadium I: Bihiliäre Lymphknotenvergrößerung
2. Stadium II: Parenchymbeteiligung
3. Stadium III: Fibrose.

2."early onset sarcoidosis" (EOS): Seltene Sonderform der akuten Sarkoidose die sich vor dem 5.LJ manifestiert. Sie tritt einer Triade-Kombination mit einem makulo-papulösen Exanthem, Arthritis und Uveitis auf. Hinzu kommmen Müdigkeit, Anorexie, Fieber, Hepatosplenomegalie. Die EOS tritt meist isoliert auf. Eine familiäre Form wird als "Blau-Syndrom" bezeichnet.

3. Chronische Sarkoidose (95% der Fälle): Schubweiser, meist jahrelanger  Krankheitsverlauf mit Beteiligung der Haut (15-35%), von Lungen (60% der Pat.), des lymphatischen Systems (20%), Leber (20%), Augen (18%), Parotis (5%), Tränendrüse (s.u. dem seltenen Heerfordt-Syndrom), Knochen (Ostitis multiplex cystoides Jüngling) und Gelenke (meist oligoartikuläre Arthritis, bevorzugt der Sprunggelenke). Die Schubaktivitäten gehen i.A. mit deutlicher Störung des AZ, Fieber, Müdigkeit und grippeartiger Symptomatik einher. 

Folgende Hauterscheinungen der chronischen Verlaufsform werden unterschieden:

• Großknotige Form: Braun- oder blaurote, derbe, über pflaumengroße Knoten und Plattenbildungen v.a. an Nase, Wangen, Ohrläppchen, auch Extremitäten und Rumpf. Zentrale Rückbildung ist möglich. Zahlreiche Teleangiektasien. Diaskopisch kleinfleckiges oder auch großflächiges "lupoides" Infiltrat, s.a.u. Lupus pernio.
• Kleinknotige oder auch papulöse disseminierte Form: Dicht stehende, nicht-follikulär gebundene, kleine, papulöse oder kleinknotige, evtl. lichenoide, rötlich-bräunliche oder blau-rötliche Läsionen vor allem im Gesicht, an den Streckseiten der Extremitäten, selten am Rumpf und anderen Schleimhäuten. Anuläre Formationen sind nachweisbar. Diaskopisch lupoides Infiltrat nachweisbar. Später Hyperpigmentierung und Ausbildung von Teleangiektasien.
• Anuläre oder zirzinäre Form: Ringförmige oder auch konfluierte, vielgestaltige, auch großflächige, braune oder braun-rote Konfigurationen von Knötchen oder Plaques mit zentralatrophischer Rückbildung.
• Subkutan-knotige Form: Knotige, derbe, schmerzlose Läsionen unter normaler oder leicht livide verfärbter Haut.
• Sonderformen:
  • Narbensarkoidose 
  • Angiolupoid (Brocq-Pautrier).

• BSG stets erhöht.
• Angiotensin converting enzyme (ACE) (Enzym bei der Umwandlung von Angiotensin I in das gefäßverengende Angiotensin II) ist bei ca. 60% der Fälle mit akuter Sarkoidose erhöht.
• Neopterin kann bei bis zu 70% der Fälle erhöht sein (Freisetzung durch Makrophagen).
• Der lösliche Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2-R spiegelt den Aktivierungsgrad der T-Lymphozyten wieder) ist bei etwa 80% der Erkrankungsfälle mit Systembeteiligungen erhöht und ist der relevante Laborparameter mit der höchsten Sensitivität. Bei der Sarkoidose-Diagnostik ist sIL-2R wegen der leichten Bestimmbarkeit, seiner Stabilität und der hohen Sensitivität zusätzlich zum ACE der Parameter der Wahl (erhöhte Werte auch bei allen T-Zell-vermittelten Erkrankungen, z.B. chronischen Infektionen; Hämoblastosen)
• Gammaglobuline und IgG erhöht (50%)
• Hyperkalziämie (15%)
• Evtl. Leuko-und Lymphopenie, auch Eosinophilie..

Zunächst lockere Knötchenbildung aus aktivierten Makrophagen und epitheloiden Zellen im Zentrum, umgeben von dendritischen Zellen. Um die epitheloiden Zellen gruppiert finden sich CD4 positive Lymphozyten, die von CD8 positiven Lymphozyten ummantelt werden. Selten sind zentrale Nekrobiose und fibrinoide Verquellungen vorhanden. Bei längerem Bestand der Granulome nimmt die Zahl und Dichte der epitheloiden Zellen zu. Mehrkernige Riesenzellen vom Langhans- und Fremdkörpertyp treten zunehmend auf. Ebenso eine Hyalinisation und Fibrose des Bindegewebes. Die Abheilung erfolgt unter Narbenbildung.

Elektronenmikroskopie: Asteroide (sternförmige Einschlüsse in Riesenzellen) doppelt brechende Substanzen, Schaumann-Einschlüsse (konzentrisch lamellös geschichtete Einschlusskörper).

Die Diagnose Sarkoidose erfolgt über eine Exklusion sowie Summation verschiedener Symptome:

• Klinik mit Diaskopie (Nachweis des typischen Eigeninfiltrates)
• Hautbiopsie (wichtigstes diagnostisches Kriterium)
• Ophthalmologische Abklärung: Bestimmung des Gesichtsfeldes zum Ausschluss okulärer Beteiligung.
• Lymphopenie; die CD4/CD8-Ratio ist erhöht (Sensitivität 0,70, Spezifität 0,83)¹⁷.
• An- bzw. Hypergie bei Recall-Antigenen.
• ANA ist bei 30% der Patienten pos.
• BSG: erhöht.
• Eosinophilie: bei 25% der Patienten vorhanden.
• ACE-Spiegelbestimmung: Marker der "Granulomlast" des Organismus und bei etwa 60% der Patienten mit Systembefall erhöht; falsch positive Resultate bei etwa 10% der Patienten.

   Merke! ACE ist als Monitoringfaktor geeignet, um eine Progression festzustellen.

• Löslicher IL-2-Rezeptor-Spiegel: erhöht (Ausdruck aktivierter T-Lymphozyten).
• Hyperkalzämie (bzw. Hyperkalziurie): bei 10% der Patienten nachweisbar. Ursache ist eine Produktion von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D in mononukleären Zellen der Granulome. Dies führt zu einer erhöhten intestinalen Ca-Resorption. Bestimmung des Kalziums im 24-Std.-Urin erforderlich.
• Röntgen-Thorax: Lymphknotenschwellung der mediastinalen bzw. interstitiellen Lymphknoten.
• Röntgenuntersuchung des Skeletts: Nachweis von Knochenzysten, insbes. in den Finger- bzw. Handknochen.
• CT-Thorax: Nachweis von Granulomen, ggf. Nachweis einer Lungenfibrose.
• Sonographie der Leber.

Je nach Sarkoidose-Typ, Akuitätszustand und Lokalisation unterschiedlich.

• Tuberculosis cutis luposa
• Syphilis III
• Tuberkulose

Bei Lokalisation an der unteren Extremität: Necrobiosis lipoidica (Oppenheim-Urbach)

Bei anulären Plaques im Gesichtsbereich: aktinisches  Granulom

Bei anulären Plaques an den Händen: Granuloma anulare

granulomatöse T-Zell-Lymphome vom Typ der Mycosis fungoides

Bei Lupus pernio: granulomatöse Rosazea

Weiterhin:  M. Hodgkin; sarkoide Hautreaktionen bei Lymphomen; Fremdkörpergranulome (z.B. durch Silizium, Beryllium, Zirkonium, Lipide, Kaktus- oder Seeigelstacheln, Kunststofffasern); Lepra tuberculoides.

Die Datenlage für die Hautsarkoidose ist auf Grund der geringen Fallzahlen in den meist monozentrisch angelegten Studien nur mäßig gut. Die meisten Studien weisen Evidenzgrade von IIb, III und IV auf. Somit gilt für alle Systemtherapeutika, auch für Glukokortikosteroide, ein Status als Off-Label-Use. Damit ist die klinische Expertise des Therapeuten von besonders hoher Bedeutung.  

Glukokortikoide stehen im Vordergrund der Behandlung. Entweder als Unterspritzung mit Triamcinolon (z.B. Volon A 10 Kristallsuspension verdünnt 1:1 mit LA wie Scandicain 1%) oder als 0,05% Clobetasol-Salbe (z.B. Dermoxin) unter Okklusion.

PUVA-Therapie kann versucht werden; die Erfolge sind begrenzt. Anmerkung: Keine wirkliche Alternative da die Therapie konsequent über einen sehr langen Zeitraum verfolgt werden müßte (Folgeschäden sind zu beachten). 

Aufgrund insgesamt guter Prognose mit einer hohen Tendenz zur Spontanrückbildung (60% aller Lungensarkoidosen im Stadium I heilen spontan ab) sowie relativ schlechter Wirksamkeit vorhandener Systemtherapeutika wird die Indikation zur internen Therapie nur unter bestimmten Vorraussetzungen gestellt.

Die Systemtherapie sollte eingeleitet werden bei entstellenden- oder Hautmanifestationen, die unter externer Therapie nicht rückläufig sind sowie steroidresistenten Veränderungen des Augenhintergrundes. Systemisch angegangen werden auch symptomatische Lungenerkrankung, progressive oder parenchymatische Lungenerkrankung nach 2-jährigem Verlauf, persistierendes Fieber oder Gewichtsverlust, Leberfunktionsstörungen, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, ZNS-Beteiligung, Hyperkalzämie, Myokardbeteiligung, Myopathie oder Myositis sowie andere schwer wiegende Organbeteiligung (z.B. Niere).

Glukokortikoide (effektivste systemische Therapie): Prednisolon (z.B. Decortin H) initial 30-40 mg/Tag, langsam über ca. 6 Monate ausschleichen.

Alternativ: Immunsuppressiva in Kombination mit Glukokortikoiden, selten auch allein, wenn Glukokortikoide kontraindiziert sind.

• Chloroquin: Kasuistische Erfolge zeigen sich unter Antimalariamitteln wie Chloroquin (z.B. Resochin). Initial 250 mg/Tag p.o., dann Reduktion auf Erhaltungstherapie mit 2mal/Woche 250 mg p.o. Alternativ:  Hydroxychloroquin (z.B. Quensyl) 2-3 mg/kg KG/Tag p.o.
• Azathioprin (z.B. Imurek): 100 mg/Tag p.o.
• Methotrexat (z.B. Lantarel): 15 mg/Woche p.o. oder i.m., langsame Reduktion auf eine Erhaltungsdosis von etwa 7,5 mg/Woche. Eine größere Studie über 2 Jahre an 50 Patienten zeigte einen Steroid-sparenden Effekt des MTX.
• Mycophenolatmofetil (CellCept®): 500 mg 2-0-2.

Experimentell:

• Anekdotische Berichte existieren über Allopurinol (z.B. Zyloric) 300 mg/Tag,  Clofazimin (z.B. Lamprene) 200-400 mg/Woche, Ciclosporin A (z.B. Sandimmun) 5 mg/kg KG/Tag) oder Fumarsäureester (z.B. Fumaderm 3-6 Tbl. Fumaderm® über den Tag verteilt) oder niedrig dosierte Fumarattherapie [Fumaderm® initial (90 mg/Tag Dimethylfumarat)] in Langzeittherapie (Lit. 18)
• Biologika: Anekdotische Berichte und kleinere Studien mit außerordentlich guten Resultaten existieren über TNF-alpha-Inhibitoren (Etanercept,  Infliximab,  Adalimumab). In einer Einzelstudie zeigte sich nach 18-monatiger Durchführung einer Kombinationstherapie (Etanercept 2mal/Tag 25 mg, Prednisolon 1mal/Tag 30 mg, Hydroxychloroquin 2mal/Tag 200 mg und  Methotrexat 1mal/Woche 15 mg) eine vollständige Abheilung.

Insgesamt kommt es bei mehr als 60% der Sarkoidose-Fälle zu einer spontanen Abheilung innerhalb von 2-5 Jahren. 10-30% der Fälle verlaufen progredient.   

Knötchen- und knotenförmige Sarkoidoseherde heilen nach Monaten und Jahren eher ab als Plaques und der Lupus pernio (in 50% der Fälle mögliche Spontanheilung). Prognose quoad vitam abhängig vom Lungenbefund (Entwicklung einer Lungenfibrose)

Chronische Hautsarkoidose: Quoad sanationem schlecht. Als Risikofaktoren für einen chronischen Verlauf gelten: Alter > 40 Jahre, Hyperkalzämie, Lupus pernio, chronische Uveitis, kardiale oder neurologische Mitbeteiligung, pulmonale Sarkoidose Stadium III, Symptomdauer > 6 Monate, Nephrokalzinose.

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