Toll-like-Rezeptor 3

Evolutionär betrachtet sind TLRs alte, konservierte PRRs (Pattern Recognition Receptors).Toll-like Rezeptoren dienen in erster Linie der Erkennung von sog. "Pathogen Associated Molecular Patterns" ( PAMPs).  Inzwischen sind beim Menschen 10 (TLR-1 bis 10) sowie 12 murine (TLR-1 bis 9 + 11 und 13). 6 der humanen TLRs binden PAMPs extrazellulär (TLR-1, 2, 4, 5, 6, 10) während 4 nur intrazellulär lokalisiert sind (TLR-3, 7, 8 und 9).

TLRs werden von  Immunzellen des angeborenen und auch von Zellen des adaptiven Immunsystems (B- und T-Zellen) sowie von zahlreichen Nicht-Immunzellen exprimiert. Diese weite Verbreitung machen TLRs zu einem exzellenten Werkzeug für das angeborene und das erworbene Immunsystem. TLRs sorgen somit übergreifend für die Erkennung von Pathogenen und die Aktivierung  der  "antigen-specific acquired immunity". Durch die Aktivität der TLRs können die angeborenen Abwehrmechanismen (s.u. Immunität, angeborene) zwischen "selbst" und "fremd" unterscheiden. Bei der Erkennung von Pathogenen werden von den diversen TLRs verschiedene Adaptormoleküle zur Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden benötigt so: MyD88, TICAM-1 (TRIF), TIRAP/MAL, TRAM, and SARM.

TLR3-Aktivität (s.a. TLR3-Gen) führt über die Phosphorylierung von „Interferon regulatory factor 3“ (IRF3) und IRF7 zur Induktion von Interferon, und zwar IFN beta; IFN alpha wird nicht gebildet. Über eine weitere Signalkaskade wird der „Nuclear factor kappa B“ (NFkappaB) aktiviert. Damit kommt es zu einer zur Sekretion inflammatorischer Zytokine. Weiterhin existiert noch ein„Mitogen activated protein kinase“- abhängiger (MAPK) Transduktionsweg.

Nachdem der TLR3 seinen Liganden erkannt hat, wird nach Aktivierung einer intrazellulären Signalkaskade die Transkription von unterschiedlichen Zytokinen induziert. Der zweite Signalweg der von TLR3 und TLR4  aktiviert wird führt über das Adaptermolekül TRIF ebenfalls zur Induktion von Typ-I-Interferonen und letztlich zum Zelltod über Apoptose oder Nekrose.

Der TLR3-Rezeptor der von dendritischen Zellen (DCs) exprimiert wird, erkennt doppelsträngige RNA (dsRNA), die z.B. viralen Ursprungs sind. TLR3 spielt jedoch nicht in allen viralen Infektionsmodellen keine Rolle. 

TLR3-Rezptoren sind in intrazellulären Kompartimenten wie dem Endolysosom gebunden. LR3 aktiviert Signalmoleküle über den TRIF Signalweg und triggert die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, wie z.B. die antiviral wirksamen Interferone.

TLRs spielen somit eine wesentliche Rolle in der Erkennung und in der Induktion einer effizienten Immunantwort (aktiviert NF-κB via TRIF Signalweg) bei viralen Infekten. Eine gestörte TLR3 Expression kann beispielsweise zu einer prolongierten Hepatitis B führen.

Unter gewissen Umständen, führt die Bindung an den Liganden (z.B. virale doppelsträngige RNA) zu einer pathologischen, sich perpetuierenden (autoimmunologischen) inflammatorischen Reaktion. Dieser pathologische Mechanismus betrifft v.a. die intrazellulären TLRs, wie TLR3, TLR7/8, und TLR9. Diskutiert werden derartige Vorgänge für die Induktion eines Typ1-Diabetes . Weiterhin für die rheumatoide Arthritis, den systemischen Lupus erythematodes, die systemische Sklerodermie das Sjögren Syndrom, die Psoriasis vulgaris und die Multiple Sklerose (Liu Y et al. 2014) .

Der Toll-like Rezeptor 3 erkennt ebenfalls geschädigte körpereigene RNA die beispielweise nach UV-Bestrahlungen der Haut aus UV-geschädigten Keratinozyten freigesetzt wird. Die hierdurch induzierte TLR3-Aktivierung induziert über den TLR3-Signalweg die lokale Inflammation (Borkowski AW et al. 2014). 

TLR2, TLR3, TLR4 und TLR5 werden deutlich exprimiert in normalem und neoplastischem Ovarialepithel. Offenbar scheint eine Überexpression des TLR3-Rezeptors zu einem Tumorenhancement zu führen (Husseinzadeh N et al. 2014).

Verschiedene Polymorphismen im TLR3-Gen sind signifikant mit einem höheren Karzinomrisiko verbunden. 

1. Borkowski AW et al.(2014) UVB radiation illuminates the role of TLR3 in the epidermis. J Invest Dermatol 134:2315-2320.
2. Husseinzadeh N et al.(2014) Role of toll-like receptors in cervical, endometrial and ovarian cancers: a review. Gynecol Oncol 135:359-363. 
3. Karimi-Googheri M et al.(2014)  TLR3 plays significant roles against hepatitis B virus. Mol Biol Rep 41:3279-3286.
4. Liu Y et al.(2014) TLR2 and TLR4 in autoimmune diseases: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 47:136-147. Matsumoto M et al.(2011)  Antiviral responses induced by the TLR3 pathway. Rev Med Virol 21:67-77.
5. Perales-Linares R et al.;(2013) Toll-like receptor 3 in viral pathogenesis: friend or foe? Immunology 140:153-167. Sepehri Z et al.(2015) TLR3 and its roles in the pathogenesis of type 2 diabetes. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 61:46-50.
6. Seya T et al.(2012) TLR3/TICAM-1 signaling in tumor cell RIP3-dependent necroptosis. Oncoimmunology 1:917-923.
7. Wang BG et al.(2015) TLR3 gene polymorphisms in cancer: a systematic reviewand meta-analysis. Chin J Cancer 34:272-284.