Defensin, alpha 1

Das humane Defensin alpha 1 gehört zu der großen Gruppe der antimikrobiellen Peptide (AMP), einer heterogene Gruppe von natürlich vorkommenden, als sog. "endogene Antibiotika" bezeichnete, kleine (< 100 Aminosäuren), kationische amphiphile, Peptide mit breiter mikrobizider Wirksamkeit. Antimikrobielle Peptide werden von Pflanzen, Bakterien, Insekten, wirbellosen Tieren und Vertebraten synthetisiert.

Humane antimikrobielle Peptide spielen bei der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr (s.u. Immunität, angeborene) im Rahmen einer epithelialen Barrierefunktion bei Respirations-, Urogenital- und Gastrointestinaltrakt sowie der Haut eine tragende Rolle bei der Abwehr infektiöser Erreger. Sie stellen neben der zellulären epithelialen Barriere eine Art chemische Barriere dar. Neben ihren direkten antimikrobiellen Funktionen wirken sie über Pathogenerkennungszrezeptoren als Inititiatoren inflammatorischer Prozesse. 

Das humane Defensin alpha 1, auch humanes neutrophiles Peptid 1, HNP-1 bezeichnet,  ist ein humanes Protein das durch das DEFA1-Gen kodiert wird, das auf dem Chromosom 8 p23.1 in einem Gen-Cluster zusammen mit anderen AMP-Genen lokalisiert ist.

Die Mitglieder der Defensin-Familie sind in ihrer Proteinsequenz sehr ähnlich aufgebaut und werden durch ein konserviertes Cystein-Motif unterschieden.

Die Vorstufen des humanen Defensin alpha 1 werden hauptsächlich in  Promyelozyten prozessiert. Sie sind dort in den azurophilen Granulae an das Proteoglykan Serglycin angelagert. In späteren Stadien der Granulozytenreifung sind sie dort angereichert.

Die Defensine alpha 1 und alpha 2 haben antibakterielle, fungizide und auch antivirale Aktivitäten. Ihre antimikrobielle Aktivität richtet sich gegen Gram-negative und Gram-positive Bakterien. Weiterhin kann auch antivirale und antiparasitäre  Wirksamkeit nachgewiesen werden (Wilson SS et al. 2013).  

Es wird angenommen dass Defensine Mikroben durch  Porenbildung in der Zellwand der Erreger bekämpfen wodurch es zu einem Verlust der Membranstabilität und letztlich zu ihrem Absterben kommt.  

Ein analoger Mechanismus konnte für das humane Defensin alpha-1 in der Abwehr von Trypanosoma cruzi nachgewiesen werden. Die toxischen destruktiven Effekte werden auch bei diesen Parasiten durch Porenbildungen in der Zellmembransowie durch Fragmentierung ihrer mitochondrialen DNA hervorgerufen.

Weitere biologische Funktionen:

Das humane Defensin alpha-1 kann in relevanten Konzentrationen  im Speichel gesunder Probanden nachgwiesen werden (Konzentrationen: 0.10 - 0.90 μg/10 μL). Die Defensin alpha-1-Kozentrationen von Patienten mit oralen Schleimhauterkrankungen  wie Lichen planus mucosae, Morbus Behçet oder mit rezidivierender Aphthenbildung waren deutlich erhöht gegenüber nicht betroffenen Personen (Küçükkolbaşi H et al. 2011).

Offenbar beeinflusst der Spiegel des Serumcholesterins die Expression der Gene der Alpha-Defensine 1, 2 und 3. Nach Behandlung mit Statinen normalisiert sich dieser Befund (Li YX et al. 2014).

Auch bei diabetischen Patienten werden signifikant erhöhte Spiegel der humanen Defensine alpha1,2,3 sowie des humanen Defensin beta-1 nachgewiesen. Eine noch zusätzlich gesteigerte Überexpression werden bei diabetischen Patienten mit Nephropathie und/oder Neuropathie nachgewiesen (Németh BC et al. 2014). 

1. Küçükkolbaşi H et al. (2011) Determination of defensin HNP-1 in human saliva of patients with oral mucosal diseases.J Immunoassay Immunochem 32:284-295.
2. Li YX et al. (2014)  Upregulated expression of human alpha-defensins 1, 2 and 3 in hypercholesteremia and its relationship with serum  lipid levels. Hum Immunol 75:1104-1109.
3. Madison MN et al. (2007) Human defensin alpha-1 causes Trypanosoma cruzi membrane pore formation and induces DNA fragmentation, which leads to trypanosome destruction. Infect Immun 75:4780-4791.
4. Németh BC et al. (2014) Relevance of α-defensins (HNP1-3) and defensin β-1 in diabetes. World J Gastroenterol 20:9128-9237.
5. Salzman NH et al. (2010) Enteric defensins are essential regulators of intestinal microbial ecology. Nat Immunol 11:76-83.
6. Wilson SS et al. (2013) Antiviral mechanisms of human defensins. J Mol Biol 425:4965-4980.
7. Zhao L et al. (2014) Defensins in innate immunity. Curr Opin Hematol 21:37-42.