STAt1

STAT1 steht für „Signal transducer and activator of transcription 1“. STAT1  ist ein Transkriptionsfaktor, der beim Menschen durch das gleichnamige Gen kodiert wird. STAT1 ist ein Mitglied der STAT- Proteinfamilie. Alle STAT-Proteine werden durch rezeptorassoziierte Kinasen phosphoryliert. Dieser Vorgang führt zu ihrer Aktivierung, zur Dimerisierung durch Bildung von Homo- oder Heterodimeren und schließlich zur Translokation in den Zellkern. Hier wirken die STAT-Moleküle als Transkriptionsfaktoren.

Einteilung: Für STAT1 gibt es zwei mögliche Transkripte (aufgrund von alternativem Spleißen), die für 2 Isoformen von STAT1 kodieren:

• STAT1α, die Volllängenversion des Proteins, ist die aktive Haupt-Isoform, die für die meisten der bekannten Funktionen von STAT1 verantwortlich ist.
• STAT1ß, die Kurzversion, der  ein Teil des C-Terminus des Proteins fehlt. STAT1ß scheint die Aktivierung von STAT1 negativ zu regulieren oder IFN-γ-abhängige Anti-Tumor- und Anti-Infektionsaktivitäten zu vermitteln.

STAT1 kann durch folgende Liganden aktiviert werden:

• Interferon alpha (IFNα)
• Interferon gamma (IFNγ)
• Epidermal Growth Factor (EGF)
• Platelet Derived Growth Factor (PDGF)
• Interleukin 6 (IL-6)
• Interleukin-27 (IL-27)

Nach Ligandenbindung an entsprechende Rezeptoren kommt es zu einer Signalübertragung über Kinasen mit Phosphorylierung und Aktivierung der Januskinasen TYK2 und JAK1 und weiterhin von STAT1 und STAT2. STAT-Moleküle bilden Dimere und binden an ISGF3G/IRF-9. ISGF3G/IRF-9 ist der Komplex des Interferon stimulierten Genfaktors 3 (ISGF3G) mit dem Interferon regulatorischen Faktor 9 (IRF-9). Dadurch kann STAT1 in den Zellkern gelangen. STAT1 hat eine Schlüsselrolle bei vielen Genexpressionen, die für das Überleben der Zelle, die Lebensfähigkeit oder die Reaktion auf Pathogene verantwortlich sind. Die Expression von STAT1 kann mit Diallyldisulfid, einer Verbindung in Knoblauch, induziert werden.

Mutationen im STAT1-Molekül können Funktionsgewinn (gain of function = GOF) oder Funktionsverlust (loss of function =LOF) sein. Beide können unterschiedliche Phänotypen und Symptome verursachen. Wiederkehrende gemeinsame Infektionen sind sowohl bei GOF- als auch bei LOF-Mutationen häufig.

Funktionsverlust: Bei STAT1-Funktionsverlust (also STAT1-Mangel) werden im Wesentlichen zwei genetische Beeinträchtigungen beobachtet (s.a. unter STAT1-Gen).

Zum einen kann ein autosomal rezessiver teilweiser oder sogar vollständiger Mangel an STAT1 vorliegen. Dadurch werden intrazelluläre bakterielle Erkrankungen oder virale Infektionen verursacht und eine beeinträchtigte IFN a, b, g und IL27-Antwort diagnostiziert. Bei der partiellen Form können auch hohe IFNgamma-Spiegel im Blutserum gefunden werden. Bei der Untersuchung aus Vollblut reagieren die Monozyten auf BCG- und IFNgamma-Dosen nicht mit einer IL-12-Produktion. Bei der vollständig rezessiven Form gibt es ein sehr geringes Ansprechen auf antivirale und antimykotische Medikamente.

Zum anderen kann ein partieller STAT1-Mangel auch durch eine autosomal-dominante Mutation hervorgerufen sein, die phänotypisch zu einer verminderten IFNgamma-Antwort führt und die Patienten mit selektiven intrazellulären bakteriellen Erkrankungen (MSMD) belastet.

Die Gain-of-function-Mutation wurde erstmals bei Patienten mit chronischer mukokutaner Candidose (CMC) entdeckt.  Patienten mit STAT1-Gain-of-Function-Mutation und CMC sprechen schlecht oder gar nicht auf eine Behandlung mit Azol-Medikamenten wie Fluconazol, Itraconazol oder Posaconazol an. Neben häufigen viralen und bakteriellen Infektionen entwickeln diese Patienten auch Autoimmunitäten. Inhibitoren des JAK/STAT-Signalwegs wie Ruxolitinib werden derzeit getestet und sind eine mögliche Wahl der Behandlung für diese Patienten.

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3. Vargas-Hernandez A et al. (2018) Ruxolitinib partially reverses functional natural killer cell deficiency in patients with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutations. J Allergy Clin Immun 141: 2142-2155
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