STAT4

STAT4 ist das Akronym für „Signal transducer and activator of transcription 4“. STAT4 ist ein Transkriptionsfaktor, der zur STAT-Proteinfamilie gehört (STAT1, STAT2, STAT3, STAT5A, STAT5B und STAT6) ( Darnell JE et al. 1994).

STAT-Proteine sind Schlüsselaktivatoren der Gentranskription, die als Reaktion auf Zytokin-Gradienten an die DNA binden. STAT-Proteine sind ein gemeinsamer Teil von Janus-Kinase (JAK)-Signalwegen, die durch Zytokine aktiviert werden.STAT4 wird für die Entwicklung von Th1-Zellen aus naiven CD4+ T-Zellen und die IFN-γ-Produktion als Reaktion auf IL-12 benötigt (Bacon CM et al. 1995).

Es gibt zwei bekannte STAT4-Transkripte, STAT4α und STAT4β, die sich in der Höhe der nachgeschalteten Interferon-gamma (IFN-γ)-Produktion unterscheiden.

Sowohl die humanen als auch die murine nSTAT4-Gene liegen neben dem STAT1-Genlocus. Dies Nähe deutet darauhin  dass die Gene durch Genduplikation entstanden sind (Yamamoto K et al. 1994).

STAT-Proteine haben sechs funktionelle Domänen (Yang C et al. 2020):

• N-terminale Interaktionsdomäne - entscheidend für die Dimerisierung inaktiver STATs und die Kerntranslokation;
• helikale Coiled Coil-Domäne - Assoziation mit regulatorischen Faktoren
• zentrale DNA-Bindungsdomäne - Bindung an die Enhancer-Region von Genen der IFN-γ-aktivierten Sequenz (GAS)-Familie
• Linker-Domäne - assistierend beim DNA-Bindungsprozess
• Src-Homologie-2-Domäne (SH2-Domäne) - entscheidend für die spezifische Bindung an den Zytokinrezeptor nach Tyrosinphosphorylierung
• C-terminale Transaktivierungsdomäne - Auslösung des Transkriptionsprozesses.

Die Expression von STAT4 ist auf myeloische Zellen, Thymus und Hoden beschränkt.[5] In ruhenden menschlichen T-Zellen wird es in sehr geringen Mengen exprimiert, aber seine Produktion wird durch PHA-Stimulation verstärkt (Yamamoto K et al. 1994).

STAT4 aktivierende Zytokine

• IL-12: Das proinflammatorische Zytokin IL-12 wird in Form eines Heterodimers von B-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen produziert. Die Bindung von IL-12 an IL-12R, das aus zwei verschiedenen Untereinheiten (IL12Rβ1 und IL12Rβ2) besteht, führt zur Interaktion von IL12Rβ1 und IL12Rβ2 mit JAK2 und TYK2, woraufhin eine Phosphorylierung von STAT4-Tyrosin 693 erfolgt. Der Signalweg induziert dann die IFNγ-Produktion und die Th1-Differenzierung. STAT4 ist entscheidend für die Förderung der antiviralen Antwort von natürlichen Killerzellen (NK) durch Targeting der Promotorregionen von Runx1 und Runx3 (Rapp M et al. 2017).
• IFNα und INFβ: Im viralen Infektionssignalweg bindet entweder IFNα oder β an den IFN-Rezeptor (IFNAR), der sich aus IFNAR1 und IFNAR2 zusammensetzt, unmittelbar gefolgt von der Phosphorylierung von STAT1, STAT4 und IFN-Zielgenen.Während der Anfangsphase der viralen Infektion in NK-Zellen wird die Aktivierung von STAT1 durch die Aktivierung von STAT4 ersetzt (Rönnblom L 2011).
• Il-23: Monozyten, aktivierte dendritische Zellen (DC) und Makrophagen stimulieren die Akkumulation von IL-23 nach Exposition gegenüber Molekülen von grampositiven/negativen Bakterien oder Viren. Der Rezeptor für IL-23 enthält die Untereinheiten IL12β1 und IL23R, die nach Bindung von IL-23 die Phosphorylierung von STAT4 fördern. Während einer chronischen Entzündung ist der IL-23/STAT4-Signalweg an der Induktion der Differenzierung und Expansion von proinflammatorischen Th17-T-Helferzellen beteiligt (Parham C et al. 2002).Weiterhin sind IL2, IL 27, IL35, IL18 und IL21 dafür bekannt, STAT4 zu aktivieren.

Inhibitoren des STAT4-Signalweges:

• In Zellen mit progressiv ansteigender Expression von IL12 und IL6 unterdrückt die Produktion und Aktivität von SOCSs in einer negativen Rückkopplungsschleife die Zytokinsignalisierung und die Phosphorylierung des JAK-STAT-Signalwegs (Alexander WS 2002).

Andere Suppressoren der Signalwege sind:

• Protein-Inhibitor von aktiviertem STAT (PAIS) (Regulierung der Transkriptionsaktivität im Zellkern)
• Protein-Tyrosin-Phosphatase (PTP) (Entfernung von Phosphatgruppen von phosphoryliertem Tyrosin in JAK/STAT-Signalweg-Proteinen)
• STAT-interacting LIM protein (SLIM) (STAT-Ubiquitin-E3-Ligase, die die Phosphorylierung von STAT4 blockiert)
• MicroRNA (miRNA) (Abbau der STAT4-mRNA und deren posttranskriptionelle Regulation).

Zielgene: STAT4 bindet an sehr vielen Stellen im Genom, u.a. an die Promotoren von Genen für Zytokine (IFN-γ, TNF), Rezeptoren (IL18R1, IL12rβ2, IL18RAP) und Signalfaktoren (MYD88) (Good SR et al. 2009).

STAT4 ist bei mehreren Autoimmun- und Krebserkrankungen in Tiermodellen und beim Menschen signifikant an der Krankheitsprogression und Pathologie beteiligt. STAT4 waren bei Patienten mit Colitis ulcerosa und in  läsionalen T-Zellen von Psoriasis-Patienten signifikant erhöht (Eriksen KW et al. 2005).

Weiterhin sind genetische STAT4-Polymorphismen nachweislich mit Immundysregulation und Autoimmunität assoziiert, einschließlich systemischem Lupus erythematodes (SLE), rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, systemischer Sklerose, Psoriasis und Typ-1-Diabetes.  

Die hohe Inzidenz von genetischen STAT4-Polymorphismen und der Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen ist ein Grund, STAT4 als allgemeinen „Anfälligkeitslocus“ für Autoimmunerkrankungen zu betrachten (Korman BD et al. (2008).

1. Alexander WS (2002) Suppressors of cytokine signalling (SOCS) in the immune system. Nature Reviews.  Immunology 2: 410–416.
2.  Darnell JE et al. (1994) Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science. 264: 1415–1421.
3. Bacon CM et al. (1995) Interleukin 12 induces tyrosine phosphorylation and activation of STAT4 in human lymphocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92: 7307–7311.
4. Eriksen KW et al. (2005) Increased sensitivity to interferon-alpha in psoriatic T cells. The Journal of Investigative Dermatology 125: 936–944.
5. Good SR et al. (2009) Temporal induction pattern of STAT4 target genes defines potential for Th1 lineage-specific programming. Journal of Immunology 183 : 3839–3847.
6. Korman BD et al. (2008) STAT4: genetics, mechanisms, and implications for autoimmunity". Current Allergy and Asthma Reports 8: 398–403.
7. Parham C et al. (2002) A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R. Journal of Immunology 168: 5699–5708.
8. Rapp M et al. (2017) Core-binding factor β and Runx transcription factors promote adaptive natural killer cell responses. Science Immunology 2: eaan3796.
9. Rönnblom L (2011). The type I interferon system in the etiopathogenesis of autoimmune diseases. Upsala Journal of Medical Sciences116: 227–237.
10. Yamamoto K et al. (1994) Stat4, a novel gamma interferon activation site-binding protein expressed in early myeloid differentiation. Molecular and Cellular Biology14: 4342–4349.
11. Yang C et al. (2020) STAT4: an immunoregulator contributing to diverse human diseases. International Journal of Biological Sciences 16: 1575–1585.