T-bet

Szabo, Glimcher 2000

T-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktor aus der Familie der T-Box Gene, der von dem TBX21-Gen (TBX21 steht für: T-Box Transcription Factor 21) auf dem Chromosom 17 kodiert wird. Der prägende Teil dieses Transkriptionsfaktors ist eine hochkonservierte Sequenz, die als T-Box bezeichnet wird. T-bet fungiert als der Schlüsselregulator der Th1-Antwort und  ist für die Steuerung der Produktion von IFN-gamma verantwortlich. Er wird über einen negativen Rückkopplungsmechanismus mit IFN-gamma kontrolliert.

Wenn ein naiver CD4 T-Lymphozyt in der Gegenwart von IFN-gamma ein Antigen (z.B. einen pathogenen Keim) erkennt, wird eine koordinierte Signalkaskade über die Aktivierung des T-Zellrezeptors und STAT1 in Gang gesetzt. Dies führt zu einer vermehrten Expression von T-bet. Hierdurch wird die Bildung IL12 induziert mit konsekutiver Aktivierung STAT-4. T-bet kontrolliert nicht nur die Produktion von IFN-gamma, sondern beeinflusst in einer Art inverser Rückkoppelung auch die Th2-Zellen.

Die funktionelle Ausschaltung des kodierenden TBX21-Gens  führt bei Stimulation von CD4 Zellen unter Bedingungen, die eine Th1-Antwort hervorrufen, zu einer sehr schwachen Produktion von IFN-gamma, jedoch zu einem deutlichen Anstieg der Th2-Zytokine wie IL4 und IL5.

Der Masterregulator der Th2-Antwort hingegen ist GATA 3. Das Gleichgewicht zwischen T-bet und GATA3 ist für eine ausgewogene Immunantwort wichtig. Störungen dieser Homöostase werden bei versch. Krankheitsbildern beobachtet, wie z.B. Typ I-Allergien und zahlreichen Autoimmunerkrankungen.

T-bet hat auch eine Funktion in zytotoxischen T-Zellen und B-Zellen. In zytotoxischen T-Zellen fördert es die Expression von IFNg und Granzym B und fördert in Zusammenarbeit mit einem anderen Transkriptionsfaktor deren Reifung. Die Rolle von T-bet in B-Zellen scheint darin zu bestehen, die Zelle in Richtung des Expressionsprofils der Typ-1-Immunantwort zu lenken, was die Sekretion von Antikörpern IGg1 und IGg3 einschließt und normalerweise bei Virusinfektionen erhöht ist. Diese Populationen von B-Zellen unterscheiden sich von den normalen B-Zellen durch das Fehlen der Rezeptoren CD21 und CD27; da diese Zellen außerdem einen Antikörperklassenwechsel durchlaufen haben, werden sie als Gedächtnis-B-Zellen bezeichnet. Es hat sich gezeigt, dass diese Zellen IFNg sezernieren und in vitro naive T-Helferzellen in Richtung Th1-Phänotyp polarisieren. Populationen von T-bet-positiven B-Zellen wurden auch bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten wie systemischem Lupus erythematodes, Morbus Crohn, Multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis nachgewiesen.

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