Tyrosinkinase 2

Die „Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2“ ist ein Enzym, das beim Menschen durch das TYK2-Gen kodiert wird.  TYK2 gehört zur JAK-Protein-Tyrosinkinase-Familie und vermittelt die Signalisierung zahlreicher antiviraler und immunregulatorischer Zytokine (Typ I und Typ III IFNs, IL-10, IL-12, IL-22, IL-23) in Immun- und Nicht-Immunzellen. Die TYK2-Kinase vermittelt Zytokinsignale durch Phosphorylierung von Rezeptoruntereinheiten. Außerdem ist sie Bestandteil der Interferon-Signalwege Typ I und Typ III.

Zytokine spielen eine zentrale Rolle in der Immunität und bei Entzündungen, indem sie das Überleben, die Proliferation, die Differenzierung und die Funktion von Immunzellen sowie von Zellen anderer Organsysteme regulieren. Daher ist die gezielte Beeinflussung von Zytokinen und ihren Rezeptoren ein wirksames Mittel zur Behandlung solcher Erkrankungen.

Zytokinrezeptoren vom Typ I und II assoziieren mit Kinasen der Janus-Familie (JAKs), um die intrazelluläre Signalübertragung zu beeinflussen. Zytokine wie Interleukine, Interferone und Hämopoietine aktivieren die Janus-Kinasen, die mit ihren kognitiven Rezeptoren assoziieren.

Tyk2 spielt vor allem bei der IL-12- und Typ-I-IFN-Signalisierung eine Rolle. Neben der IFN-α- und -β- und IL-12-Signalisierung hat Tyk2 jedoch auch große Auswirkungen auf die Transduktion von IL-23-, IL-10- und IL-6-Signalen. Da IL-6 über die gp-130-Rezeptorkette signalisiert, die einer großen Familie von Zytokinen gemeinsam ist, darunter IL-6, IL-11, IL-27, IL-31, Oncostatin M (OSM), ziliärer neurotropher Faktor, Cardiotrophin 1, Cardiotrophin-ähnliches Zytokin und LIF, könnte Tyk2 auch die Signalübertragung durch diese Zytokine beeinflussen. Tyk2 wird durch IL-10 aktiviert. Eine Typ2-Defizienz beeinträchtigt die Fähigkeit, IL-10 zu erzeugen und darauf zu reagieren.

Eine Rolle von Tyk2 bei rheumatoider Arthritis wird direkt in Tyk2-defizienten Mäusen beobachtet, die gegen experimentelle Arthritis resistent waren. Darüber hinaus reagieren diese Mäuse normal auf IL-6 und IL-10, was darauf hindeutet, dass Tyk2 für die Vermittlung der IL-6- und IL-10-Signalisierung entbehrlich ist und keine wichtige Rolle bei der IFN-α-Signalisierung spielt.

Inweiweit die Blockierung der Tyk2-induzierten intrazelluläre Signalübertragung bei dem  Zytokinsturm der Covid-19-Infektion eine Rolle spielen könnte, bleibt derart noch ungeklärt (Luo W et al.2020). Der bemerkenswerteste Phänotyp, der in Tyk2-defizienten Makrophagen beobachtet wurde, war das Fehlen der Stickstoffmonoxid-Produktion bei Stimulation mit LPS. Die weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen der LPS-Signalisierung zeigte, dass Tyk2- und IFN-β-Mangel zu einer Resistenz gegenüber dem LPS-induzierten Endotoxinschock führt, während STAT1-defiziente Mäuse anfällig sind.

Januskinase (JAK)-Inhibitoren haben bei der Psoriasis sowohl in Phase-2- als auch in Phase-3-Studien klinische Wirksamkeit gezeigt und scheinen insgesamt gut verträglich zu sein (Kvist-Hansen A et al. 2020; Forman SB et al. 2020)

1. Chang Y et al.(2019) Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Allosteric Inhibitors To Treat Autoimmune Diseases. J Med Chem 62: 8951-8952.
2. Forman SB et al.(2020) TYK2/JAK1 Inhibitor PF-06700841 in Patients with Plaque Psoriasis: Phase IIa, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Invest Dermatol 140:2359-2370.e5.
3. Kvist-Hansen A et al.(2020) Systemic Treatment of Psoriasis with JAK Inhibitors: A Review. Dermatol Ther (Heidelb) 10:29-42.
4. Luo W et al.(2020) Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19. Trends Pharmacol Sci 41: 531-543.
5. Nogueira M et al.(2020) JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs 80:341-352.
6. Papp K et al. (2018) Phase 2 trial of selective tyrosine kinase 2 inhibition in psoriasis. N Engl J Med doi: 10.1056/NEJMoa1806382