Interleukin-1 Rezeptor Antagonist

IL-1RA ist der erste beschriebene natürlich vorkommende Rezeptorantagonist eines Zytokins. IL-1RA ist nach drei Kriterien ein Mitglied der Interleukin-1-Zytokinfamilie:

• Aminosäuresequenzhomologie von 26 bis 30 % zu IL-1 beta und 19 % zu IL-1 alpha
• Ähnlichkeiten in der Genstruktur
• gemeinsame Genlokalisierung auf dem menschlichen Chromosom 2q14.

Die Interleukin (IL)-1-Zytokinfamilie umfasst 11 Mitglieder, darunter:

• 7 proinflammatorische Agonisten (IL-1alpha, IL-1beta, IL-18, IL-33, IL-36alpha, IL-36beta, IL-36gamma)
• und
• 4 definierte Antagonisten (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-37 und IL-38), die entzündungshemmende Aktivitäten ausüben.

Die Familie der IL-1-Rezeptoren (IL-1R) umfasst 10 Mitglieder mit zytokinspezifische Rezeptoren, Co-Rezeptoren und inhibitorische Rezeptoren.

Kodiert wird IL-1RA durch das IL-1-Rezeptor-Antagonisten-Gen (IL1RN-Gen) auf Chromosom 2q14.1.  

Es gibt zwei Strukturvarianten von IL-1RA:

• sIL-1RA, ein sekretorisches Molekül, das von Monozyten, Makrophagen, Neutrophilen, Fibroblasten und anderen Zellen produziert wird 

und

• icIL-1RA, ein intrazelluläres Molekül, das von Keratinozyten (Corradi A et al. 1995) und anderen Epithelzellen sowie von Makrophagen, Fibroblasten, Monozyten, Neutrophilen, Keratinozyten und bronchialen Epithelzellen (Higgins GC et al. 1999) produziert wird.

Die IL-1RA-Produktion durch Monozyten, Makrophagen und Neutrophile kann auf unterschiedliche Weise durch Interleukin-1beta reguliert werden. IL-1RA bindet sowohl an IL-1RIs als auch an IL-1RIIs auf Zelloberflächen, allerdings mit einer 100-fach höheren Avidität gegenüber IL-1RIs.

IL-1RA hemmt kompetitiv die Bindung von Interleukin-1alpha und Interleukin-1beta an Zelloberflächenrezeptoren, ohne erkennbare intrazelluläre Reaktionen auszulösen. Alle drei Formen von Inereleukin-1 können auf ähnliche Weise an die IL-1-Rezeptoren binden. IL-1RA fehlen jedoch möglicherweise die sekundären Wechselwirkungen, die zum Auslösen von Zellreaktionen erforderlich sind. Der Rezeptor-Antagonist trägt somit zur Kontrolle des Entzündungsprozesses bei.

Die Rolle von sIL-1RA und icIL-1RA in der normalen Physiologie oder in den Abwehrmechanismen des Wirts bleibt unklar (Martin P et al. 2020). Die vorläufigen Ergebnisse klinischer Studien am Menschen weisen auf eine mögliche Wirksamkeit von IL-1RA bei Sepsis, rheumatoider Arthritis und GVHD hin. IL-1RA wird zur Behandlung von rheumatoider Arthritis eingesetzt. Es wird kommerziell als rekombinante Form von IL-1ra hergestellt und heißt Anakinra.

Mutationen in dem kodierenden Gen von IL-1RA ist mit dem Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz-Syndrom -DIRA- assoziert. DIRA ist ein lebensbedrohliches, seltenes, autosomal rezessives, autoinflammatorisches Syndrom, das auf Loss-of-function (LOF) -Mutationen im IL-1-Rezeptor-Antagonisten-Gen (IL1RN-Gen) zurückzuführen ist. Sein Funktionsverlust führt zu einer kontinuierlichen pro-inflammatorischen Signalisierung und zu den systemischen Reaktionen der Erkrankung.

1. Corradi A et al. (1995) Synthesis and secretion of interleukin-1 alpha and interleukin-1 receptor antagonist during differentiation of cultured keratinocytes. Exp Cell Res  217(2):355-362.
2. Higgins GC et al. (1999) Intracellular IL-1 receptor antagonist is elevated in human dermal fibroblasts that overexpress intracellular precursor IL-1 alpha. J Immunol 163+:3969-3975.
3. Martin P et al. (2020) Intracellular IL-1 Receptor Antagonist Isoform 1 Released from Keratinocytes upon Cell Death Acts as an Inhibitor for the Alarmin IL-1α. J Immunol 204:967-979.
4. Palomo J et al.(2015) The interleukin (IL)-1 cytokine family--Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases. Cytokine 76:25-37.