Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 1A Q82.8

Als Cutis laxa wird eine  heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren Leitsymptom durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut gekennzeichnet ist. Diese kutanen Eigenschaften sind fast immer auf Verlust, Fragmentierung oder starke Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen. Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall werden v.a. Lunge, Gefäße betroffen. Die hereditären Formen der Cutis laxa werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder der Organisation von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Betrachtet man differenzialdiagnostisch das klinische Phänomen „Cutis laxa“ oder besser „Cutis-laxa-artige Hautveränderungen“ so sind weitere, hereditäre wie auch erworbene Krankheitsbilder zu berücksichtigen.

Vorliegend ist eine Mutation am FBLN5-Gen, Genlokation 14q32.12, das für Fibulin 5 kodiert (Papke CL et al. 2014). Fibuline umfassen eine Gruppe von extrazellullären Matrixproteinen bzw. matrizellulären Proteinen, die sich aus einem Tandem einer epidermal-growth factor-like Domäne mit einem C-terminalen Fibulin-typischem Modul zusammensetzen. Die Familie besteht aus 7 Mitglieder, den Fibulinen-1 bis 7 (de Vega S et al. 2014). Die Fibulin-Gruppe lässt sich aus funktionellen und molekularen Gründen zweiteilen, in lange Fibuline, die Fibuline-1/2/6 und in kurze Fibuline, die Fibuline-3/4/5/7 (Papke CL et al. 2014). Chemisch handelt es sich bei allen Fibulinen um Glykoproteine die in unterschiedlicher Dichte in die fibrilläre extrazelluläre Matrix unterschiedlicher Organsysteme eingebettet sind. Beispielsweise ist Fibulin 4 essenziell für Struktur und Funktion der Wände großer Gefäße (Papke CL et al. 2014). 

Das klinische Spektrum der autosomal rezessiven Cutis laxa ist hinsichtlich Organbeteiligung und Schweregrad sehr heterogen. Der Typ IA der autosomal rezessiven Cutis laxa (ARCL1A) ist eine spezifische, lebensbedrohliche Erkrankung mit Organbeteiligung, Lungenatelektasen und Emphysem, Divertikeln des Magen-Darm- und Urogenitalsystems sowie Gefäßanomalien (Pumonalarterienstenose).  Assoziiert sind Schädelanomalien, später Verschluss der Fontanelle, Gelenkschlaffheit, Hüftluxation und Leistenbruch wurden beobachtet, sind jedoch selten. Die elektronenmikroskopische Verminderung elastischer Fasern in der Dermis und abnormaler Elastinkomponenten ist pathognomonisch.

1. Scherrer DZ et al. (2013) Mutations in PYCR1 gene in three families with autosomal recessive cutis laxa, type 2. Eur J Med Genet 56:336-339.
2. de Vega S et al. (2014) A C-terminal fragment of fibulin-7 interacts with endothelial cells and inhibits  their tube formation in culture. Arch Biochem Biophys 545:148-153.
3. Kouwenberg D et al. (2011) Recognizable phenotype with common occurrence of microcephaly, psychomotor retardation, but no spontaneous bone fractures in autosomal recessive cutis laxa  type IIB due to PYCR1 mutations.Am J Med Genet A 155A:2331-2332
4. Loeys B et al. (2002) Homozygosity for a missense mutation in fibulin-5 (FBLN5) results in a severe Form of cutis laxa. Hum Mol Genet 11:2113-2118.
5. Papke CL et al. (2015) Loss of fibulin-4 disrupts collagen synthesis and maturation: implications for pathology resulting from EFEMP2 mutations.Hum Mol Genet 24:5867-5879.