Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 3B Q82.8

Als Cutis laxa wird eine  heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren Leitsymptom durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut gekennzeichnet ist. Diese kutanen Eigenschaften sind fast immer auf Verlust, Fragmentierung oder auf eine starke Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen. Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall sind v.a. Lunge, Gefäße und auch Gelenke betroffen. Die hereditären Formen der Cutis laxa werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder in der Organisation von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Betrachtet man differenzialdiagnostisch das klinische Phänomen „Cutis laxa“ oder besser „Cutis-laxa-artige Hautveränderungen“ so sind weitere, hereditäre wie auch erworbene Krankheitsbilder zu berücksichtigen.

Das klinische Spektrum der autosomal rezessiven Cutis laxa ist hinsichtlich Organbeteiligung und Schweregrad sehr heterogen. Die autosomal rezessive Cutis laxa,Typ 3B (ARCL3B), auch als „PYCR1-related progeroid syndrome“ bezeichnet wird durch Mutationen im PYCR1-Gen (Genlokation: 17q25.3) hervorgerufen (Reversade B et al. 2009). Das Gen PYCR1 (Pyrroline-5-carboylate reductase) kodiert für ein die Pyrroline-5-carboxylate Reduktase. In läsionalen Gewebsfibroblasten konnte eine veränderte mitochondriale Morphologie sowie eine erhöhte Apoptoserate nachgewiesen werden (Reversade B et al. 2009).

Klinisch führt diese Mutation zu einer progeroiden Cutis laxa mit Entwicklungsstörungen, jedoch nicht zur Emphysembildung. Lin et al. (2011) identifizierten einen Patienten mit ARCL3B-Gendefekt aus einer nicht konsanguinen chinesischen Familie. Auffällig war eine breite Fontanellen, eine hervorstehende Stirn, feines und spärliches Haar, gespreizte Augenbrauen, eingefallene Augen, kleine Palpebralfissuren, Hypertelorismus, eine flache Nase mit hypoplastischen Nasenlöchern, dünne Lippen und dysplastische, große Helices. Die Haut war dünn, faltig und durchscheinend und zeigte oberflächliche Venen. Weiterhin fanden sich Skelettanomalien: Osteoporose, Flexionskontrakturen der oberen Gliedmaßen, und Plattfüße, Luxation der Hüftgelenke und eine erhöhte Frakturneigung. Weiterhin Leistenhernien, angeborenes Glaukom und blaue Skleren, eine hypertrophe Pylorusstenose und geistige Einschränkungen mit signifikanter Sprachverzögerung.  

1. Adams E et al. (1960) Hydroxyproline metabolism. III. Enzymatic synthesis of hydroxyproline from Delta1-pyrroline-3-hydroxy-5-carboxylate. J Biol Chem 235: 3499–3503.
2. Lin DS et al. (2011) Compound heterozygous mutations in PYCR1 further expand the phenotypic spectrum of de Barsy syndrome. Am. J. Med. Genet. 155A: 3095-3099.
3. Lin DS et al. (2011) Compound heterozygous mutations in PYCR1 further expand the phenotypic spectrum of de Barsy syndrome. Am J Med Genet 155A: 3095-3099
4. Panza E et al. (2016) ALDH18A1 gene mutations cause dominant spastic paraplegia SPG9: loss of function effect and plausibility of a dominant negative mechanism. (Letter)Brain 139: e3
5. Reversade B et al. (2009) Mutations in PYCR1 cause cutis laxa with progeroid features. Nat Genet 41:1016-1021.