Cutis laxa, autosomal-rezessive, Typ 1C Q82.8

Als Cutis laxa wird eine  heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen bezeichnet, die durch eine hängende, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut gekennzeichnet ist. Diese kutan und systemisch ausgeprägten Eigenschaften sind fast immer auf Verlust, Fragmentierung oder starke Desorganisation der dermalen elastischen Fasern zurückzuführen. Die hereditären Formen der Cutis laxa werden durch Mutationen in Genen ausgelöst, die funktionell im Auf- oder Abbau von elastischen Fasern involviert sind. Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Betrachtet man differenzialdiagnostisch das klinische Phänomen „Cutis laxa“ oder besser „Cutis-laxa-artige Hautveränderungen“ so sind weitere, hereditäre wie auch erworbene Krankheitsbilder zu berücksichtigen.     

Das klinische Spektrum der autosomal rezessiven Cutis laxa ist hinsichtlich Organbeteiligung und Schweregrad sehr heterogen. Die Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ 1C wird durch eine Mutation am LTBP4-Gen (Latent transforming growth factor-beta-binding protein 4) hervorgerufen (Genlokation 19q13.2) ein das für das gleichnamige Protein - Latent transforming growth factor-beta-binding protein- kodiert.

Mutationen am LTBP4-Gen spielen u.a. auch bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) eine pathogenetisch bedeutsame Rolle (Van Dorn CS et al. 2018).

Die LTBP4-Mutationen führten zu einer vorzeitigen Beendigung der Translation und Destabilisierung der LTBP4-mRNA und konsekutiv zu einer beeinträchtigten Synthese des LTBP4-Proteins und dadurch zu einer verminderten Integration des LTBP4-Proteins in die extrazellulären Matrix (Urban Z et al. 2009).

Klinisch zeigen sich neben einer ausgeprägten Cutis laxa schwere lebensbedrohliche Funktionsstörungen der Lungen durch zystische und atelektatische Veränderungen kompliziert durch Tracheomalazie und Zwerchfellhernien (Urban Z et al. 2009).

Kardiovaskuläre Veränderungen sind eher mild ausgeprägt.

Gastrointestinale Veränderungen: Divertikulose, Tortuosität und Stenosen.

Urogenitaltrakt: Hydronephrose der Nieren

Skelettsystem: Gelenkschlaffheit und verminderter Muskeltonus führen zu Problemen des Bewegungsapparat. Kraniofaziale Merkmale: Mikroretrognathie, flaches Mittelgesicht, zurückweichende Stirn und breite Fontanellen.

1. de Vega S et al. (2014) A C-terminal fragment of fibulin-7 interacts with endothelial cells and inhibits  their tube formation in culture. Arch Biochem Biophys 545:148-153.
2. Kouwenberg D et al. (2011) Recognizable phenotype with common occurrence of microcephaly, psychomotor retardation, but no spontaneous bone fractures in autosomal recessive cutis laxa  type IIB due to PYCR1 mutations.Am J Med Genet A 155A:2331-2332
3. Loeys B et al. (2002) Homozygosity for a missense mutation in fibulin-5 (FBLN5) results in a severe Form of cutis laxa. Hum Mol Genet 11:2113-2118.
4. Papke CL et al. (2015) Loss of fibulin-4 disrupts collagen synthesis and maturation: implications for pathology resulting from EFEMP2 mutations.Hum Mol Genet 24:5867-5879.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cutis+laxa%2C+autosomal+recessive%2C+type+1A
5. Scherrer DZ et al. (2013) Mutations in PYCR1 gene in three families with autosomal recessive cutis laxa, type 2. Eur J Med Genet 56:336-339