Birt-Hogg-Dubé-Syndrom D23.-

Hereditäres, familiär oder sporadisch auftretendes, sehr seltenes Syndrom, gekennzeichnet durch multiple, vom bindegewebigen Anteil des Haarschafts ausgehende Neoplasien sowie Erkrankungen verschiedener extrakutaner Organe, v,a. Lungen und Nieren. 

Das Syndrom ist sekundär auf eine Keimbahnmutation im Folliculin (FLCN)-Gen zurückzuführen, das sich auf Chromosom 17p11.2 befindet und für das Folliculin-Protein kodiert (Baba M et al. 2006). Es wurde eine Reihe von Mutationen nachgewiesen, darunter Deletionen, Substitutionen und Duplikationen, von denen angenommen wird, dass sie zu einer Verkürzung des Proteins und damit zu einem Funktionsverlust führen.

Folliculin wird in einer Reihe von normalen Geweben wie Haut, Lunge und Niere exprimiert, obwohl seine  genaue Funktion des Proteins nach wie vor unbekannt ist. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Folliculin über eine Interaktion mit dem mTOR-Energieverarbeitungsweg als Tumorsuppressor fungiert und sein Fehlen zur Entwicklung von BHDS-assoziierten Nierentumoren beiträgt. Möglicherweise gibt es Subtypen von BHDS, da bei einigen Familien Lungenzysten das vorherrschende Merkmal sind und Haut- und Nierenmanifestationen weniger häufiger auftreten. Darüber hinaus können Mutationen spezifisch für bestimmte Ethnien sein, da bei japanischen und kaukasischen Patienten unterschiedliche Mutationsverteilungen und einzigartige Veränderungen festgestellt wurden

Beschrieben sind auch Beteiligungen der VHL- und Tyrosinase-Kinase-Domäne der Met-Proto-Onkogen-Familie sowie der PTCH-, PTEN- und CTNNB1-Gene.

• Integument: Multiple, hautfarbene, fleischfarbene oder wachsartig glänzende, relativ derbe, 2-5 mm große, halbkugelige asymptomatische Papeln, häufig auch oral. Dabei handelt es sich gewöhnlich um Kombinationen histologisch verschiedener Strukturen, z.B.
  • Fibrofollikulom
  • Trichodiskom (Tumoren der Haarscheibe)
  • Fibroma molle bzw. perifollikuläre Fibrome (s.a. Haarfollikeltumor)
  • Lipom
  • Angiolipom
  • Basalzellkarzinom
  • Bindegewebsnaevus
  • Kutane, fokale multiple Muzinose 
• Extrakutane Manifestationen:
  • Kolon: multiple  Kolonadenome mit einem hohen Entartungsrisiko für kolorektale Karzinome. 
  • Urogenitaltrakt: Prostatakarzinom, Nierenzysten, renale Angiolipome, Hyperurikämie.
  • Lunge: Emphysem, Bronchiektasien, Lungenzysten, Hamartome der Lunge.
  • Augen: Retinopathien, Chorioretinopathien, Glaukom.
  • Endokrines System: Schilddrüsenkarzinom, Hypothyreose, Parathyroideaadenom, Diabetes mellitus.
  • Weitere: Osteome, Hypertonus, Leberhämangiome, Uterusmyome, Fazialisparese, Taubheit, Aplasie der A. communicans anterior.

Orale Acanthosis nigricans

Goltz-Gorlin-Syndrom

Cowden-Syndrom

Wegener-Granulomatose

Retikulohistiozytose

S.u. Fibrofollikulom, Haarfollikeltumor, Trichodiskom, Fibroma molle; Muzinose kutane fokale multiple 

Es empfehlen sich dringend regelmäßige koloskopische Vorsorgeuntersuchungen (s.a. www.familienhilfe-polyposis.de)  

1. Baba M et al. (2006) Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 103:15552-15527.
2. Birt AR, Hogg GR, Dube WJ (1977) Hereditary multiple fibrofilliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol 113: 1674-1677
3. Bournier R et al. (1925) Fibromes sous-cutanes peripilaires multiples du cou. Bull Soc Fr Dermatol Syph 32: 242-243
4. Bruce H et al. (2009) Cutaneous manifestations of internal malignancy. Cancer J Clin 59: 73-98
5. Frantzen B et al. (2001) Hornstein-Knickenberg and Birt-Hogg-Dube syndrome. Report of a case with spontaneous pneumothorax and aplasia of the left internal carotid artery. Hautarzt 52: 1016-1020
6. Gambichler T et al. (2000) Treatment of Birt-Hogg-Dube syndrome with erbium:YAG laser. J Am Acad Dermatol 43: 856-858
7. Hornstein OP, Knickenberg M (1975) Perifollicular fibromatosis cutis with polyps of the colon- a cutaneo-intestinal syndrome sui generis. Arch Derm Res 253: 161-175
8. Lindor NM et al. (2001) Birt-Hogg-Dube syndrome: an autosomal dominant disorder with predisposition to cancers of the kidney, fibrofolliculomas, and focal cutaneous mucinosis. Int J Dermatol 40: 653-656
9. Nickerson ML et al. (2002) Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Cell 2: 157-164
10. Okimoto K et al. (2004) A germ-line insertion in the Birt-Hogg-Dube (BHD) gene gives rise to the Nihon rat model of inherited renal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 2023-2027

11. PDQ Cancer Genetics Editorial Board (2023)  Birt-Hogg-Dubé Syndrome (PDQ®): Health Professional Version. 2023 Oct 30. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US) 2002–. PMID: 33724752.

12. Schulz T, Hartschuh W (2000) Characteristics of the Birt-Hogg-Dube/Hornstein-Knickenberg syndrome. Am J Dermatopathol 22: 293-294
13. Schulz T, Hartschuh W (1999) Birt-Hogg-Dube syndrome and Hornstein-Knickenberg syndrome are the same. Different sectioning technique as the cause of different histology. J Cutan Pathol 26: 55-61
14. Vincent A et al. (2003) Birt-Hogg-Dube syndrome: a review of the literature and the differential diagnosis of firm facial papules. J Am Acad Dermatol 49: 698-705
15. Vincent A et al. (2003) Birt-Hogg-Dube syndrome: two patients with neural tissue tumors. J Am Acad Dermatol 49: 717-719
16. Warren MB et al. (2004) Expression of Birt-Hogg-Dube gene mRNA in normal and neoplastic human tissues. Mod Pathol 17: 998-1011