FLCN-Gen

Das FLCN-Gen (FLCN steht für Folliculin) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 17p11.2 lokalisiert ist. Das alternative Spleißen dieses Gens führt zu zwei Transkriptvarianten, die unterschiedliche Isoformen kodieren.  Zu den assoziierten Signalwegen gehören zelluläre Reaktionen auf Stimuli und virale mRNA-Translation.

Das FLCN-Gen befindet sich in der Region des Smith-Magenis-Syndroms auf Chromosom 17. Mutationen in diesem Gen werden mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom in Verbindung gebracht, das durch Fibrofollikulome, Nierentumore, Lungenzysten und Pneumothorax gekennzeichnet ist.

Das kodierte Protein, Folliculin, ist ein multifunktionelles Protein, das sowohl an der zellulären Reaktion auf die Verfügbarkeit von Aminosäuren als auch an der Regulation der Glykolyse beteiligt ist (Baba M et al. 2006). Folliculin ist ein GTPase-aktivierendes Protein, das durch die Regulierung der mTORC1-Signalkaskade, die die MiT/TFE-Faktoren TFEB und TFE3 kontrolliert und eine Schlüsselrolle bei der zellulären Reaktion auf die Verfügbarkeit von Aminosäuren spielt (Lawrence RE et al. 2019). Folliculin reguliert die Glykolyse durch Bindung an die Laktatdehydrogenase LDHA und wirkt als nicht-kompetitiver Inhibitor (Woodford MR et al. 2021). Aktiviert mTORC1, indem es als GTPase-aktivierendes Protein wirkt: stimuliert spezifisch die GTP-Hydrolyse durch RRAGC/RagC oder RRAGD/RagD, fördert die Umwandlung in den GDP-gebundenen Zustand von RRAGC/RagC oder RRAGD/RagD und aktiviert dadurch die Kinase-Aktivität von mTORC1. Unter aminosäurearmen Bedingungen wird der lysosomale Folliculin-Komplex (LFC) an der Membran der Lysosomen gebildet, der die GTPase-aktivierende Aktivität von FLCN hemmt, mTORC1 inaktiviert und die Kerntranslokation von TFEB und TFE3 maximiert (Mathieu J et al. 2019).

1. Baba M et al. (2006) Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein, FNIP1, and AMPK, and is involved in AMPK and mTOR signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 103:15552-15527.
2. Lawrence RE et al. (2019) Structural mechanism of a Rag GTPase activation checkpoint by the lysosomal folliculin complex. Science 366:971-977.
3. Mathieu J et al. (2019) Folliculin regulates mTORC1/2 and WNT pathways in early human pluripotency. Nat Commun 10:632.

4. PDQ Cancer Genetics Editorial Board (2023)  Birt-Hogg-Dubé Syndrome (PDQ®): Health Professional Version. 2023 Oct 30. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US) 2002–. PMID: 33724752.

5. Woodford MR et al. (2021) The tumor suppressor folliculin inhibits lactate dehydrogenase A and regulates the Warburg effect. Nat Struct Mol Biol 28:662-670.